银河娱乐网页版老虎机 IL-15靶点进展浅谈，Anktiva重生，多款进入临床试验

       IL-15是一种多效细胞因子，最初被认为是T细胞生长因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，其mRNA在人体中的多种细胞和组织均有表达，如心、肺、肾、肌肉以及胎盘等。

       关于IL-15

       IL-15R包含IL-15Rα、IL-15Rβ(也称为CD122) 、RIL-15Rγ(也称CD132) 三条链，其中IL-15Rα是IL-15R特有，IL-15对其亲和力高。IL-15与细胞膜上的IL-15Rα亚基结合后，IL-15驻留在细胞表面，与附近的效应NK细胞或T细胞表面的IL-2R/IL-15Rβ-γc形成免疫突触，激活JAK1/JAK3和STAT3/STAT5途径、Syk激酶和磷脂酶C(PLC）γ、Lck激酶和Shc，从而导致PI3K/Akt和Ras/Raf/MAPK信号级联的激活，而这些途径将导致Bcl2、Myc和Fos/Jun和NFkB激活的后续表达。

       IL-15具有多种生物学功能，如免疫调节，参与调节NK细胞、记忆性CD8+T细胞、NKT细胞等多种免疫细胞的存活、增殖与功能。其中IL-15对T细胞具有化学趋化作用，循环的淋巴细胞归巢至外周淋巴结，抑制淋巴细胞发生凋亡，并促进T细胞的活化增殖，诱导产生细胞毒性T细胞（CTL）。对于CD8+T细胞，IL-15不仅能促进记忆性CD8+T细胞的产生，还在维持体内记忆性CD8+T细胞的数目上起着至关重要的作用。对于NK细胞，IL-15在其活化与增殖中起着重要作用。此外，IL-15在DC细胞及巨噬细胞的功能成熟中也扮演重要角色。在DC细胞中，IL-15能够促进DC细胞表达共刺激因子及IFN-γ，提高DC细胞活化CD8+T细胞及NK细胞的能力。

       IL-15还具有抗肿瘤作用，而其抗肿瘤效应主要是通过促进CD8+T细胞和NK细胞的增殖及活化。研究发现，在多种实验动物肿瘤模型（LA795肺腺癌，黑素瘤（B16，B78-H1），MC38结肠癌，肝癌和淋巴瘤）中，利用IL-15治疗均可以促进肿瘤的消退，减少肿瘤的转移，提高存活率。

       不过需要注意的是，IL-15还有促肿瘤活性。研究发现，IL-15可能促进某些表达IL-15R恶性细胞的生长，如人类T细胞白血病细胞、皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）细胞、大颗粒淋巴细胞（LGL）白血病细胞和多发性骨髓瘤。

       IL-15首款靶向药问世

       IL-15被认为是肿瘤免疫治疗的潜力靶点，目前全球监管机构仅批准一款IL-15靶向药，即Anktiva（nogapendekin alfa inbakicept）。Anktiva是一款IL-15超级激动剂复合物，由IL-15突变体(IL-15N72D)与IL-15Rαsushi结构域及IgG1 Fc融合蛋白结合而成，其中IL-15Rαsushi结构域使其无需通过像天然IL-15 所必需的反式呈递方式才能激活下游信号通路。而且，与天然、非复合IL-15相比，Anktiva具有更优的药代动力学特性，能在淋巴组织中存在更长时间，表现出增强的抗肿瘤活性。2019年该药被FDA授予联合BCG治疗此前对BCG应答不佳的NMIBC的突破性疗法认定。

       2024年4月，FDA批准的Anktiva联合卡介苗（BCG），用于治疗对BCG无应答且伴有原位癌（CIS）的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）成年患者，这些患者伴或不伴有乳头状肿瘤。

       Anktiva获批主要基于QUILT 3.032临床研究的积极数据。该研究是一项开放标签、单臂、多中心2/3期研究，共纳入了77例经尿道切除术后患有CIS（伴或不伴Ta/T1乳头状病变）的BCG无应答、高风险NMIBC患者。结果显示：62%的患者达到完全缓解（CR），其中58%患者的完全缓解持续时间（DOR）≥12个月，40%患者的完全DOR≥24个月。

       安全性方面，研究中最常见的不良反应（≥15％）包括实验室检查异常，如肌酐升高、排尿困难、血尿、尿频、尿急、尿路感染。

       值得一提的是，Anktiva的上市之路并不顺利，2023年5月惨遭FDA拒批，而拒批是因为第三方合同生产存在CMC缺陷。不过Oberland Capital非常看好Anktiva，2024年1月，Oberland Capital与ImmunityBio达成了金额高达3.2亿美元的协议，以加速对Anktiva的商业化工作以及临床开发。

       在研IL-15靶向药进展

       除了Anktiva，目前全球还有多款在研IL-15靶向药，详见下表。整体来看，IL-15靶向药大多处于早期临床。NKTR-255进展较快，其治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床试验已进入2/3期阶段。

       资料来源：公开资料

       NKTR-255是一种新型的重组人IL-15聚乙二醇（PEG）偶联物，其保留了与所有受体结合的能力，并维持了IL-15的全部生物学特性。与rhIL-15相比，NKTR-255展现出了更优的药物动力学特性，半衰期达到了15.2小时。临床前数据显示：NKTR-255在多种癌症临床前模型中具有增强不同CAR-NK细胞疗法抗肿瘤活性的潜力。

       SHR-1501、OBX-115等处于1/2期临床，其中SHR-1501是恒瑞医药自主研发的一种IL-15和IL-15α的异源二聚体Fc融合蛋白分子，其可以刺激体内T细胞、B细胞和NK细胞增殖，发挥调动机体免疫系统清除体内异物(如肿瘤)的作用。2022年5月，该药在国内获批1/2期临床，单药或联合卡介苗（BCG）膀胱灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。

       OBX-115是一种新型工程化的TIL疗法，表达与细胞膜结合的IL-15，旨在消除同时使用IL-2治疗的需要。与非工程化TIL细胞疗法不同，OBX-115无剂量限制性毒性。临床前数据显示：与未经改造的TIL疗法相比，OBX-115具有增强的持久性与效力，动物模型的肿瘤控制得到改善。

       已公布的OBX-115针对免疫检查点抑制剂（ICI）耐药转移性黑色素瘤的1期临床试验数据显示：中位随访时间18周时，在对PD-1抑制剂耐药的6名患者中，OBX-115的ORR达50%，完全缓解率为33%，疾病控制率为100%。

       IAP0971是盛禾生物基于自主知识产权强化抗体细胞因子AIC™平台研发的全球首个中美双报PD1/IL-15抗体细胞因子，其IL-15/IL-15Rα复合物能够特异性地与T细胞和NK细胞上表达的IL-2/15Rβ和IL-2/15Rγ结合，促进T细胞和NK细胞的增殖和活化，避免传统IL-2疗法因激活Treg细胞而诱导的免疫毒性和T细胞凋亡。

       由于肿瘤微环境中CD8+T细胞的PD-1表达量远高于外周血和外周淋巴器官。IAP0971的抗PD-1抗体可以特异性地将IL-15靶向到肿瘤免疫微环境中，招募、激活免疫细胞，达到增强抗肿瘤免疫的效果。2021年和2022年，IAP0971先后在美国和国内获批临床，用于治疗晚期恶性实体瘤。2023年3月，该药又在国内获批临床，用于BCG治疗失败的高危非肌层浸润性膀胱癌。

       BJ-001、NL-201等处于1期临床。其中BJ-001是博际生物自主研发并拥有全球专利的IL-15靶向融合蛋白，其设计不仅克服了重组IL-15半衰期短的缺点，而且其结构域中的肿瘤靶向分子使其在αvβ3、αvβ5和αvβ6整合素高表达的肿瘤中富集，从而具有降低系统毒性，增强疗效的潜力。

       NL-201是全球第一个通过计算设计的CD25非依赖性IL-2/IL-15激动剂，选择性结合IL-15Rβ和RIL-15Rγ，具备IL-2/15类似生物学功能。该药在多种同基因肿瘤模型中显示出良好耐受剂量的单药活性，包括对免疫检查点抑制剂(ICIs)耐药的模型。

       1期临床试验中，NL-201在多个周期的治疗后未显示出显著的免疫原性。不过，基于对初步数据的回顾，患者的预期获益风险比，以及IL-2治疗领域的进展，NL-201已被停止开发。

       FL115是一类全新IL-15超级激动剂，其是一种可溶性sFc融合蛋白，克服了重组IL-15半衰期短、生物活性低和治疗窗口窄的缺点。而且，FL115分子量小，实体瘤穿透能力强，工艺简单稳健，生产成本更低。与国际竞品相比，临床前数据显示FL115具有更好的安全性，能够有效的打开临床治疗窗口。

       2024年3月，FL115在国内获批临床，用于治疗晚期局部不可切除或转移性实体瘤。2024年4月，FL115针对非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的1/2期临床申请获CDE受理。

       ASKG315是一款重组人IL-15前药-Fc融合蛋白，是全球首个进入临床阶段的IL-15前药分子。其采用的SmartKine?技术平台通过将细胞因子改造成前药形式避免传统细胞因子常见的半衰期过短、毒性过大等问题，从而使细胞因子具有更好的成药性。

       ASKG315在正常的系统循环中主要以完整的前药形式存在，在肿瘤微环境中被定点激活，从而刺激NK细胞和Teff细胞的扩增和激活，提高药物疗效的同时可显著降低系统毒性。多种临床前结果显示，ASKG315具有较高的结合及活性作用，并且对多个肿瘤模型具有显著抑制肿瘤生产作用。2022年8月，ASKG315在国内获批临床，用于治疗晚期实体瘤。

       总结

       作为肿瘤免疫治疗的潜力靶点，IL-15靶向药的开发愈发火热。目前，IL-15首款靶向药Anktiva已获批，多款IL-15靶向药已进入临床试验阶段，适应症涉及实体瘤、血液肿瘤。我国药企也积极布局IL-15靶点，其中恒瑞医药、盛禾生物等进展较快，相关药物已进入1/2期临床。不过IL-15靶向药大多处于早期临床，未来前景如何还充满不确定，而且已有企业终止IL-15靶向药的开发，企业在布局的时候还是要谨慎。