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       尽管CAR-T细胞疗法已经证明了肿瘤治疗中有着较好的临床效果，但持久的缓解仍然有限。目前，已经开发了多种策略来增强CAR-T细胞的活性和持久性，包括：（1）选择共刺激结构域，例如4-1BB、CD28或它们的组合；（2）使用基因组编辑技术来调节细胞衰竭或激活途径；（3）利用诱导方法使CAR-T细胞具有表达细胞因子及其受体的能力，例如白细胞介素-7（IL-7）、IL-12、IL-15或它们的组合；（4）使用开关构建体，包括AND、OR门等。不过，这些方法大部分需要对CAR-T细胞疗法进行额外的修饰，这样可能带来新的安全性风险，研究人员正不断探索新的增强CAR-T疗效的方法。

       近日，Nature Biotechnology上发表了一篇题为“A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells”的文章，报道了一种全新的细胞治疗技术——CAR-Enhancer （CAR-E）。该方法包括将靶抗原（如BCMA）与低亲和力白细胞介素（如IL-2）融合，并精确靶向至CAR-T细胞，刺激CAR-T细胞，促进CAR-T细胞增殖，提升其持久性，从而有效清除肿瘤细胞，并且能够形成具有不同表型的记忆力CAR-T细胞，防止肿瘤复发。同时，这是一种现成的方法，能够以更低的剂量获得更优的治疗效果。

       Rashidian博士认为，IL-2对T细胞具有很强的激活和增殖作用，但对患者也存在很高的毒性。因此需要一种“弱化”的IL-2，在降低对患者毒性的同时保持对T细胞的作用效果。“弱化”的IL-2通过与BCMA融合形成BCMA CAR-E，诱导CAR-T中的IL-2信号，产生远超预期的协同效应。

       研究团队首先在体外对BCMA CAR-E进行了功能验证。通过流式细胞术分析，他们发现BCMA CAR-E对CAR-T细胞具有高度的亲和力，而对非转导的T细胞几乎没有结合。进一步的功能测试表明，BCMA CAR-E能够显著增强CAR-T细胞的活化标志物CD69的表达，并促进CAR-T细胞的增殖。重要的是，BCMA CAR-E并没有抑制CAR-T细胞的杀伤能力，即使在最高浓度下也未观察到明显的抑制作用。

       为了验证BCMA CAR-E在体内的疗效，研究团队使用了多发性骨髓瘤的异种移植小鼠模型。结果表明，接受BCMA CAR-E治疗的小鼠在脾脏和骨髓中CAR-T细胞的持久性显著增加，与未治疗组相比，CAR-T细胞的存活率和数量均显著提高。这些结果表明，BCMA CAR-E能够在体内有效增强CAR-T细胞的持久性，从而可能改善其长期疗效。

       值得一提的是，CAR-E能够根据CAR-T细胞疗法替换抗原结合域和白介素模块，BCMA可以替换成CD19、CD20等，IL-2可以替换成IL-12、IL-15等。并且有望与已经获批上市的CAR-T细胞疗法实现“无缝衔接”。对于在研CAR-T细胞疗法而言，CAR-E疗法有望降低其给药剂量，节省制备时间，在治疗阶段使用方便。这一研究成果不仅为CAR-T细胞疗法的持久性问题提供了新的解决方案，也为肿瘤免疫治疗领域的发展注入了新的活力。

       为提升CAR-T持久性和疗效，除了CAR-E外，研究人员也做过不同的尝试。如Synthekine开发了一种正交的IL-2配体和CD19 CAR-T联合疗法STK-009 + SYNCAR-001，针对复发或难治性的CD19阳性血液瘤成人患者。SynCAR-001除了表达靶向CD19的CAR之外，还表达工程化改造的IL-2受体β亚基STK-009，在其设计的IL-2细胞因子刺激下，可以增强CAR-T细胞扩增和持久性，同时降低最初的CAR-T细胞疗法剂量，减轻疗法毒副作用，有望克服传统CD19 CAR-T细胞疗法治疗后的不良反应与肿瘤复发风险，尤其是针对CAR-T的主战场血液恶性肿瘤。目前，该候选产品已经在1期临床阶段。

       Verismo Therapeutics开发了一种新型CAR-T药物SynKIR-110，它突破性地采用了KIR-CAR平台，这一平台通过模拟自然界中T细胞与NK细胞结合物的多链受体KIR，实现了对肿瘤细胞的精准识别与高效攻击。SynKIR-110的双链结构不仅为T细胞提供了更为自然的激活开关，还显著增强了CAR-T细胞在复杂实体瘤微环境中的稳定性和持久性，有效减少了T细胞的耗竭现象。

       Bellicum Pharmaceuticals开发了一种创新的CAR-T疗法BPX-501，结合了其专有的CaspaCIDe安全开关技术。BPX-501在表达靶向抗原的CAR的同时，还表达一种可被Rimiducid药物激活的蛋白，以实现CAR-T细胞的精确调控。在患者出现严重不良反应时，通过给予Rimiducid药物，可迅速消除体内的CAR-T细胞，从而避免毒性反应。这种安全开关的设计不仅提高了CAR-T疗法的安全性，还促进了CAR-T细胞的持久存在，因为无需担心长期毒性而中断治疗。目前，BPX-501正在多项临床试验中进行评估，以验证其疗效和安全性。

       在提升CAR-T细胞疗法持久性和疗效的探索中，科研人员及企业均不断尝试新的方法，尽管这些新尝试大多处于早期研究阶段或者是早期临床阶段，距离其真正应用可能还需要走一段很长的路，或者可能折戟在路上，不过也正是这些优化，促使着细胞疗法朝着更优的方向发展。未来，我们期待这些创新技术能够使患者从中获益。