近日，Arrowhead Pharmaceuticals（以下简称“Arrowhead”）在肥胖/代谢研发网络研讨会上宣布，将推进两款新一代RNAi候选药物——ARO-INHBE和ARO-ALK7进入临床试验阶段，用于治疗肥胖症和代谢性疾病。Arrowhead计划在2024年底前向监管机构提交IND申请，并于2025年初启动针对肥胖受试者的临床研究。

       新闻稿指出，这两款基于RNAi（RNA干扰）技术的候选药物旨在通过调节相关基因表达或受体活性，来减轻体重和脂肪量。与目前的GLP-1类产品相比，这种新颖的作用机制具有在减重的同时保持肌肉质量的潜力。

       肥胖是一种由脂肪过量沉积引起的慢性复杂疾病，可能引起高血压、高血脂、高血糖、痛风、脂肪肝、心脏病、脑血管等多种疾病。肥胖的初始治疗通常包括饮食疗法和运动等，而针对肥胖患者的首选药物则为GLP-1R激动剂，如司美格鲁肽，替尔泊肽和利拉鲁肽等。然而，GLP-1R激动剂并不完 美，其耐受性差、减重过程伴随肌肉流失，以及停药后体重反弹严重等问题不容忽视。siRNA作为近年备受关注的新兴技术，基于碱基配对的原理，可催化靶向mRNA的降解，通过有效的递送手段实现长效干预。

▲GLP-1R停药后反弹

▲脂肪量减少，肌肉量也减少

       ARO-INHBE通过靶向INHBE基因，减少其编码的抑制素亚基βE及其产物Activin E在肝脏的表达。INHBE与转化生长因子-β（TGF-β）超家族密切相关，其表达水平与人类胰岛素抵抗和体重指数呈正相关。研究表明，抑制INHBE基因的表达不仅有助于减少脂肪堆积，还能显著改善代谢状况，进而降低心血管疾病和2型糖尿病的发病风险。

       另一方面，ARO-ALK7则专注于降低Activin受体样激酶7（ALK7）在脂肪组织中的表达。ALK7同样属于TGF-β超家族，其过度表达与胰岛β细胞凋亡、胰岛素分泌不足及血糖水平升高密切相关。通过抑制ALK7，ARO-ALK7有望改善胰岛功能，减少脂肪积累，从而有效对抗肥胖和糖尿病。 

       值得注意的是，INHBE和ALK7均为经过遗传学严格验证的靶点，它们的功能缺失变异与较低的肥胖症和代谢性疾病（如2型糖尿病）风险紧密相关。这两个靶点共同作用于调节脂肪组织内能量稳态的同一信号通路。因此，通过ARO-INHBE和ARO-ALK7对这一通路的干预，可能增加脂肪降解，减少脂肪肥大和功能障碍、内脏脂肪沉积以及胰岛素抵抗。

▲由INHBE基因编码的肝脏Activin E调节脂肪组织中的能量稳态

       Arrowhead 的发现和转化医学负责人 James Hamilton 博士表示：“在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，无论是单独使用还是与替尔泊肽联合使用，ARO-INHBE和ARO-ALK7均展现出显著抑制体重和脂肪量的效果。”

       据悉，ARO-INHBE和ARO-ALK7是Arrowhead基于其TRiM技术平台开发设计的，该平台能使siRNA分子精确地传递到特定组织。TRiM平台针对每个候选药物优化4个组件，包括具有序列特异性稳定化学性质的高效RNAi trigger、高亲和力靶向配体、各种接头和化学成分，以及增强药代动力学的结构。TRiM平台采用模块化的方法，允许不同的化学成分进行交换，以期达到良好的治疗效果。 

       目前，Arrowhead的研发管线覆盖心脏代谢、肺部、肝脏、肌肉等多个疾病领域。在合作方面，Arrowhead与武田、安进和GSK等制药巨头携手，共同开发和商业化RNAi疗法。值得一提的是，为控制支出，Arrowhead在今年夏初放弃了两种临床阶段心血管疾病候选药物中的一种。而就在8月8日，Arrowhead与Sixth Street达成了5亿美元的战略融资协议，该协议为Arrowhead强大且多样化的RNAi疗法管线提供了大量长期、非稀释性资金支持。