近年来，许多畅销的药物都属于癌症免疫疗法。新基免疫调节药物Revlimid(来那度胺)去年以81.87亿美元的销售额名列第三大畅销处方药之列，同时，BMS的Opdivo® (nivolumab)收获49.48亿美元销售额、Yervoy® (ipililumab)也有12.44亿美元入账。默沙东Keytruda® (pembrolizumab)收入为38.09亿美元，由于一系列新的适应症获批，销售额较2016年翻了一番多。

       随着相关药物已经发展成为成熟的10亿美元以上的重磅药物，这些癌症免疫疗法去年的总销售额已接近200亿美元。罗氏/基因泰克Tecentriq® (atezolizumab)去年销售额达到了4.87亿瑞士法郎(合5.1亿美元)。因此，大型制药公司选择与合作伙伴一起开发新的免疫肿瘤学疗法并通过拓展适应症寻求复制并最终超越这些销售数据，是不令人感到奇怪的。

       以下表单是GEN网站统计的最新十大肿瘤免疫学合作项目，按照监管文件、新闻公告或其他公开声明中披露的交易价值进行排列。所有10大合作项目的总价值约为345.13亿美元，比去年排名前10的十大肿瘤免疫学合作交易的总额增加了近32%，反映了生物制药在癌症免疫治疗中的重要性。

       这份榜单上的前三名合作项目中，两项是今年公布的，更不用说前十名交易中的前期资金的增长了，已从去年前十名交易开始时的27.43亿美元增长到今年前十名合作项目的43.68亿美元，增长了59%。事实上，今年列出的10家公司的交易价值都在20亿美元以上，而去年排名前十的公司中只有6家达到这一规模。

       合作价值的另一个反映则是：去年第10名的合作价值高达12.42亿美元，但今年第10名合作价值可能比去年高出21%，高达15亿美元。今年的名单还显示，肿瘤免疫学正从创建和宣布价值数十亿美元的合作伙伴关系，往联盟中开展更多临床活动转变。

       （将肿瘤免疫学和其他领域结合在一起的合作只根据交易的肿瘤免疫学部分进行排名，这种情况只适用于此列表中的一项交易。）

       10. Servier / Pieris

       价值：超过17亿欧元(21亿美元)，包括3000万欧元（3700万美元）首付金

       公布日期：2017年1月5日

       概要：Servier同意与pieris合作开发后者的临床前双特异性免疫检查点抑制剂PRS-332，以及多达7种其他肿瘤免疫学双特异性候选药物合作。双方起初将合作5款双特异抗体项目。第一个项目为PRS-332，该项目可同时阻断在“耗竭”T细胞上共表达的两个免疫检查点，以期能够改善现有的PD-1疗法。另外四种双特异性候选药物可以通过将Servier管线中抗体与一种或多种Pieris公司的Anticalin蛋白进行组合开发。

       Pieris保留了美国的所有商业权利，Servier在世界其他地方拥有商业权利。Servier和Pieris还同意通过增加三个治疗项目来扩大他们的合作。

       补充信息：3月15日，Peris在其2017年度报告中提到，它的关键战略要素之一是将PRS-332推进到临床申请阶段。其他四种肿瘤免疫学双特异性药物已被确定，目前正处于临床前阶段。

       9. 赛诺菲/再生元

       价值：高达21.7亿美元，首付金6.4亿美元

       公布日期：2015年7月8日

       概要：赛诺菲和再生元同意共同开发REGN2810 （后改名为cemiplimab），该药物当时处在临床1期阶段，为PD-1抑制剂，双方并会在临床前研究基础上在2016年开展其它候选药物的临床合作。合作双方承诺各投入3.25亿美元用于开发cemiplimab。

       补充信息：再生元在2月8日表示，计划在第一季度完成cemiplimab在FDA上市申请的滚动提交工作，公司也期待着该机构就该申请作出决定。在2017年12月，再生元和赛诺菲宣布了关键的II期试验EMPOWER-CSCC积极的顶线结果，该试验评估了晚期皮肤鳞状细胞癌患者接受cemiplimab治疗的效果，结果显示有46.3%的总应答率。同样在去年12月，再生元和ISA制药公司表示，他们将联合资助和开展临床试验，评估cemiplimab与ISA公司ISA-101联合使用的临床效果，其中ISA-101是一种针对人乳头瘤病毒16型(HPV 16)诱发的癌症的免疫疗法，治疗宫颈癌和头颈癌患者，该项合作的价值尚未披露。

       2017年9月，cemiplimab用于转移性CSCC成人以及用于局部晚期或不可切除CSCC成人治疗获得美国FDA突破性疗法认定。同样在去年，启动了一项临床3期研究，以评估cemiplimab在非小细胞肺癌(NSCLC)和宫颈癌中的作用，一项对基底细胞癌的潜在关键性II期研究已开始。

       再生元还启动了与Inovio制药和Sillajen的合作。再生元和Inovio将进行与Inovio编码多个抗原的T细胞激活免疫疗法INO-5401和INO-9012的联用研究，用于多形性胶质母细胞瘤的治疗。与Sillagen将合作评估cemiplimab与Sillagen的溶瘤痘苗病毒Pexa-Vec联合治疗转移性或晚期肾细胞癌的研究。

       8. 诺华/Xencor

       价值：高达25.6亿美元，包括1.5亿美元的首付金

       日期：2016年6月28日

       概要：诺华与Xencor达成协议将共同开发两款T细胞双特异性抗体，分别是用于急性髓细胞白血病治疗的XmAb?14045以及用于B细胞恶性肿瘤治疗的XmAb?13676。双方公司共同承担候选药物全球开发成本，Xencor拥有美国地区商业化权益，诺华拥有美国以外地区的商业化权利。

       诺华公司还拥有所选择的针对四个专利性靶标双特异性项目的全球开发和商业化权益。这四个项目中的任一个，诺华均同意向Xencor支付多达2.5亿美元的开发、监管和销售里程碑付款。此外，诺华公司还获得了技术平台全球范围的非排他性许可，可以使用Xencor的Xmab FC技术进行研究、开发、商业化和制造针对多达10个靶标的抗体，这十个项目中的任一个，诺华均同意向Xencor支付多达7600万美元的开发、监管和销售里程碑。

       Xencor也有资格获得在美国境外销售XmAb14045和XmAb13676的两位数的版税，以及四种双特异性分子在世界范围内销售的一位数版税-除非Xencor选择开发其中一种分子并分担成本和美国利润，该公司还会获得XmAb Fc分子全球销售的低个位数版税。

       补充信息：XmAb-14045正处于I期开放标签、多剂量、剂量爬升研究中，以评估用于AML治疗的安全性、耐受性和初步的抗肿瘤活性，初步数据预计将于今年公布，具体时间有待与诺华公司进行协调。XmAb-13676正处于临床1期开放标签，多剂量，剂量爬升研究，以评估B细胞恶性肿瘤治疗的安全性，耐受性和初步的抗肿瘤活性，预计2018年或2019年初获得数据，也将与诺华公司就时机选择达成协议。

       7. 新基/Jounce Therapeutics

       价值：高达26亿美元，包括预先支付的2.25亿美元，以及新基公司的3600万美元股权投资。

       日期：2016年7月19日

       概要：新基接受了联合开发和商业化癌症免疫疗法的选择，其中包括Jounce的主要候选药物JTX-2011，一种针对IOS(诱导性T细胞共刺激物)的单克隆抗体，以及其他癌症免疫疗法。新基从Jance处获得了4个早期项目，这些项目将从Jance科学转化平台产生的b细胞、调节T细胞和肿瘤相关巨噬细胞靶标中筛选出来。新基还有一个额外的选择，可以共享PD-1候选药物JTX-4014。合作协议的初始期限为四年，可另外延长三年。

       补充信息：JTX-2011去年进入了ICONIC研究的2期试验部分，用于评估单药或与Opdivo? (nivolumab)联用治疗多个实体肿瘤的效果，预计第二季度将公布初步疗效数据。临床2期联合治疗组的胃癌和三阴性乳腺癌已完成患者招募。这些肿瘤类型的初步疗效数据已作为摘录提交给2018届美国临床肿瘤学学会年会。

       今年，一项评估JTX-2011和CTLA-4抑制剂的联合研究试验预计将在ICONIC项目内启动。此外，Jance还计划在2018年度提交只有PD-1抗体JTX-4014的IND申请。

       6. 默克/辉瑞

       价值：28.5亿美元，包括8.95亿美元的首付金

       日期：2014年11月17日

       概要：默克同意联合开发PD-L1检查点抑制剂MSB 0010718C[后改名为Bavencio? (avelumab)，即PF-06834635]并将其商业化，该药将作为单药或与公司的其它肿瘤学疗法进行联合开发。

       补充信息：2月15日，默克和辉瑞公布称，Bavencio临床3期试验JAVELIN Lung 200试验失败，该研究将Avelumab与多西他赛进行比较，治疗含铂的双联疗法治疗后进展的无法切除、复发或非转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。Bavencio没有达到PD-L1阳性 (1%或更高)肿瘤患者总生存率的主要终点。

       去年，Bavencio的两个适应症获得了FDA的快速批准，分别是晚期或转移性尿路上皮癌以及静脉注射应用于成人和12岁以上的转移性默克尔细胞癌患儿。2017年，FDA授予Bavencio和辉瑞公司Inlyta? (axitinib)联用治疗晚期肾癌的突破性疗法的指定。

       辉瑞在其2017年度报告中披露，截至2017年12月31日，它向默克支付了1.4亿美元的里程碑付款，鉴于avelumab 于2017年在美国、欧盟和日本MCC的批准以及美国地区mUC适应症的批准。

       5. 辉瑞/ Cellectis/ Servier

       价值：高达28.85亿美元，包括前期的8000万美元

       日期：2014年6月18日

       概要：辉瑞和Cellectis公司同意共同开发嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)癌症免疫疗法，双方将利用Cellectis的CAR-T技术平台，针对多种目标疾病进行开发研究。辉瑞拥有开发和商业化其选择的15个靶标的CAR-T癌症治疗的专属权利。两家公司将针对Cellectis选择的12项额外靶标中的4项进行临床前研究，辉瑞有权优先考虑这4项靶标。相应的，辉瑞将承担这15个项目以及其余4项目的研发成本。Cellectis有资格获得实现辉瑞选定的目标所产生的每种产品高达1.85亿美元的开发、监管和商业里程碑付款，外加任一产品的净销售的分级版税。

       2015年11月，Servier以3.38亿美元的价格从Cellectis获得了UCART 19的独家权益。随后，Servier授予辉瑞在美国开发UCART 19并将其商业化的独家权利（该交易的价值尚未被披露），同时保留了自己在世界其他地方的权利。

       补充信息：3月8日，两家公司表示，他们将在3月18日至21日于葡萄牙里斯本举行的欧洲血液和骨髓移植学会(EBMT)年会上，公布UCART 19的1期试验结果。

       根据网上摘要，在一项对复发/难治性(r/r)B-ALL成人的研究中，UCART 19显示了一个可接受的安全性和有希望的有效性结果，7例患者中有5例获得了分子学缓解并将进行第二次干细胞移植。在第二项研究中，对5例CD19+ r/r B-ALL儿童患者进行了UCART 19的治疗评估，其中2例分别于输注UCART 19后7个月和8个月死亡，1例于治疗后2.5个月死于移植相关并发症，另2例已缓解。

       4. BMS/CytomX Therapeutics

       价值：高达28.88亿美元，其中包括2亿美元的首付金

       日期：2017年3月20日

       概要：2014年5月，在一项耗资12.42多亿美元超过4项合作项目的肿瘤免疫治疗合作中，BMS和Cytomx同意共同使用后者的Probody药物发现平台进行多达8个目标药物（6个肿瘤领域，2个非肿瘤治疗目标）的开发合作。CytomX授予BMS全球独家开发和商业化八个靶标药物的权利。作为回报，BMS同意提前支付CytomX 2亿美元，外加研究资金，以及与实现发展、监管和销售里程碑相关的每个候选药物至多4.48亿美元的里程碑，以及BMS为每种产品商业化的净销售额所支付的分级版税。

       补充信息：首个通过合作进入临床的Probody 平台产物BMS-986249正在进行临床I/II期试验(NCT 03369223)，该试验将于第四季度启动。该试验旨在评估BMS-986249单药或与BMS公司的Opdivo相结合用于进展和扩散的实体肿瘤治疗。临床的开展，使CytomX从BMS处获得了1000万美元里程碑付款。去年早些时候，BMS选择了原始协议中BMS-986249和其他三个尚未进入临床研究的肿瘤治疗目标药物。

       3. BMS/Nektar Therapeutics

       价值：超过36亿美元，包括18亿美元首付款

       日期：2018年2月14日

       概要：两家公司将合作开发Nektar的主要免疫肿瘤学项目NKTR-214，其将与BMS的市场上的癌症免疫疗法Opdivo联合以及与BMS的其他市场上销售的癌症免疫治疗药物Yervoy? (ipilimumab)联合用于9种肿瘤类型的20多种适应症治疗中。这些肿瘤类型包括黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌和三阴性乳腺癌。肾细胞癌和黑色素瘤的关键研究预计将在2018年中开始。BMS和Nektar还将同其他抗癌药物一起进行联合疗法研究，这些药物将来自任何一家公司和/或第三方。

       补充信息：这笔交易引发了一位分析师的猜测，即BMS可能很快收购Nektar。Mizuho Securities的Difei Yang表示：“BMS和Nektar之间的交易是Nektar投资者最关注的消息，我们认为这笔交易可能最终导致收购。” 针对Opdivo/NKTR-214 联用PIVOT-02研究的积极数据以及正在进行中的PROPEL研究，Yang认为：由于PROPEL试验数据预计在2018年下半年获得，我们认为BMS在NKTR-214与Keytruda和Tecentriq联用数据获得之前采取了一种可行的方案。

       2. 默沙东/卫材

       价值：达57.7亿美元，包括前期3亿美元付款

       日期：2018年3月8日

       概要：默沙东与卫材将就Lenvima? (lenvatinib mesylate)单药或与Keytruda? (pembrolizumab)联用进行一些癌症适应症研究。两家公司将共同开展Lenvima/Keytruda联合用于11种涉及6类癌症（子宫内膜癌，非小细胞肺癌，肝细胞癌，头颈部癌，膀胱癌和黑色素瘤）治疗的临床研究，另外还含有一系列未公布的肿瘤类型研究。两个月前，基于63%的总有效率和Ib/II期试验中的其他积极结果(111/KEYNOTE-146研究)，两家公司获得了FDA关于LENVIMA/Keytruda联合治疗晚期和/或转移性肾癌(RCC)的突破性疗法认证。

       补充信息：日经指数报道，卫材首席执行官HaruoNaito称，默沙东的全球营销实力将使LENVIMA成为一个价值数十亿美元的重磅药物。据路透社报道，在卫材财政年度的前9个月(2017年4-12月)，Lenvima创造了234.77亿日元(合2.2亿美元)的收入。卫材将利用合作的收益来加速阿尔茨海默病和癌症治疗的研究和开发。

       1. 默沙东/Ablynx

       价值：57.8亿欧元(71.39亿美元)

       日期：2015年7月22日

       概要：2014年2月，两家公司达成了价值17亿欧元（21亿美元）的肿瘤免疫检查点调节项目合作，本次价值40.8亿欧元（50亿美元）的合作为扩大性合作，双方将共同研发12款另外的单域抗体片段或者Nanobodies类癌症治疗药物。在此之后，默沙东将可选择特定的候选药物进行下一步开发。默沙东还将负责合作所产出项目的临床开发、生产和商业化。

       补充信息：1月29日，Ablynx和赛诺菲宣布：赛诺菲计划收购Ablynx(48亿美元)，这笔交易旨在扩大赛诺菲的研发管线以及罕见血液疾病产品线。赛诺菲计划以55.48美元/股收购Ablynx全部已发行普通股。

       在今年3月的投资者报告中，Ablynx透露，预计将于今年晚些时候开始其两项因合作而产生的临床研究。去年，Ablynx开始了一项针对双特异性纳米抗体的毒理学研究，这触发了250万欧元(310万美元)的里程碑付款，公司还完成了纳米抗体的第二次体内概念验证研究。Ablynx还表示，迄今为止，它已经从与默沙东的合作中收到了3300万欧元(合4070万美元)的首付款和600万欧元(740万美元)的临床前里程碑付款。（新浪医药编译/David）

       文章、图片参考来源：Top 10 Immuno-Oncology Collaborations

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