近日，Relay Therapeutics在SEC文件中披露，罗氏旗下基因泰克公司“选择无故终止协议”，退回其 SHP2抑制剂 GDC-1971（RLY-1971，migoprotafib）。作为第四家违背SHP2合作协议的MNC，基因泰克的“无理由退货”，将SHP2抑制剂再次推向风口浪尖。

  MNC纷纷退回SHP2抑制剂

       Relay Therapeutics与基因泰克的合作始于2020年，当年12月14日，两家公司达成合作协议，基因泰克获得了RLY-1971的开发和商业化权益。作为回报，Relay Therapeutics可获得7500万美元的首付款、2500万美元的近期付款以及6.95亿美元的里程碑付款。

       目前，RLY-1971正在非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌等实体瘤中开展I期临床试验。Relay已获得总计1.218亿美元付款。

       尽管RLY-1971取得了里程碑式成果，但基因泰克决定毫无理由地终止这一协议，剥夺了Relay再获得6.75亿美元的机会。受此影响，Relay公司股价下跌1.78%。

       在基因泰克终止此次协议之前，SHP2抑制剂已经经历了几次退货。

       2022年12月，Revolution Medicines宣布与赛诺菲终止双方在SHP2抑制剂RMC-4630的开发和商业化合作。RMC-4630是Revolution Medicines开发的一款口服SHP2别构抑制剂，在2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布的数据，在接受RMC-4630联合KRAS G12C抑制剂sotorasib治疗的4例KRAS G12C抑制剂初治非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，3例(75%)达到经证实的部分缓解（PR），4例(100%)得到疾病控制。

       Revolution Medicines与赛诺菲的合作始于2018年7月，Revolution收到5000万美元的预付款，超5亿美元开发和注册里程碑付款，将RMC-4630的全球独家许可授权给赛诺菲；并在美国市场共同推广RMC-4630，享受50/50的利润分配。

       2023年7月，艾伯维宣布基于资产组合与战略决策原因，退回其从加科思获得的SHP2抑制剂独家权益。双方关于SHP2抑制剂的合作开始于2022年6月，艾伯维以4500万美元预付款，8.1亿美元里程碑金额以及一定比例销售分成，从加科思引进了两款SHP2抑制剂JAB-3312和JAB-3068的全球权益。

       接二连三的退货事件，为SHP2抑制剂的未来蒙上一层厚厚的阴影。

SHP2抑制剂还有未来吗？

       SHP2作为一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，在生长因子、细胞因子和整合素受体调节的细胞信号转导下游发挥重要作用，并参与包括细胞存活、增殖和迁移等过程。SHP2与多个细胞内致癌信号传导级联反应相关，例如Jak / STAT，PI3K / AKT，RAS / Raf / MAPK，PD-1 / PD-L1 ，以及mTOR途径。

       作为连接多个细胞内致癌信号通路的重要枢纽，国内药企自然不会错过这样一个极具前景的治疗靶点。目前，加科思的JAB-3312进展最快，处于III期临床阶段；勤浩医药的HBI-2376、加科思的JAB-3068处于II期阶段，其余SHP2抑制剂尚处于I期或I/II期阶段。

       其中加科思的JAB-3312在收回相关权益后，其开发策略将会更加灵活。在今年ASCO会议上，加科思报道了JAB-3312联合KRAS G12C抑制剂戈来雷塞的II期数据。在194例NSCLC患者中，联用组合的客观缓解率（ORR）为64.7%，疾病控制率（DCR）为93.1%，中位PFS为12.2个月。其中最佳剂量组中，ORR数据更佳，为77.4%。基于此结果，加科思已开始III期研究。

       勤浩医药的SHP2抑制剂GH21（HBI-2376）临床前研究结果显示，在多种KRAS或EGFR突变的CDX/PDX模型中，GH21均表现出比同类产品更强的效力。而且在MC38 Syngeneic小鼠模型中，GH21与PD-1抗体展现出良好的协同作用，

       另外国内贝达药业的SHP2抑制剂BPI-442096也在临床研究中，在分子水平上，BPI-442096能够显著变构抑制 SHP2 磷酸酶活性，而对磷酸酶家族其他成员无抑制。在细胞水平上，BPI-442096 对多种和 SHP2 传导的致癌信号相关的实体瘤细胞都表现出较强的增殖抑制活性。在肿瘤免疫方面，BPI-442096能够发挥较好的体外抑制PD-1/PD-L1结合的效能。

       未来，或许与KRAS G12C联用，可以成为 SHP2抑制剂 快速上市的一条途径，不过新药研发九死一生，国内药企能弯道超车吗，仍充满未知。

  参考来源：

       1.https://www.prnewswire.com/news-releases/jacobio-pharma-presents-shp2-plus-kras-g12c-data-at-asco-302161187.html.

       2.Bobone S, Pannone L, Biondi B, et al. Targeting Oncogenic Src Homology 2 Domain-Containing Phosphatase 2 (SHP2) by Inhibiting Its Protein-Protein Interactions. J Med Chem. 2021;64(21):15973-15990.