这一研究于4月9日以“Gain of toxic apolipoprotein E4 effects in human iPSC-derived neurons is ameliorated by a small-molecule structure corrector”为题发表在《Nature Medicine》期刊。来自于Gladstone研究所的科学家们揭示了apoE4增加阿尔兹海默症风险的细节。

       更重要的是，研究团队找到了对策——利用一个小分子将有害的apoE4蛋白转变成类似于apoE3的无害蛋白，进而消除apoE4造成的大脑损伤。

       ApoE4 vs ApoE3

       ApoE蛋白（载脂蛋白E）是一种参与胆固醇代谢和运输的蛋白质，其编码基因ApoE具有三个主要的等位基因：ApoE2、ApoE3和ApoE4。相比于最常见的apoE3基因，当携带一个拷贝的apoE4基因，发生老年痴呆症的风险会增加一倍多，携带两个拷贝风险会增加12倍。

       虽然apoE4蛋白与apoE3蛋白不同之处只有一点，但是这一变化却足以改变其主要结构，进而改变其功能。科学家们一直不清楚为什么apoE4蛋白会比其他版本的蛋白更损伤脑细胞。

       doi:10.1038/s41591-018-0004-z

       改变思路的新研究

       阿尔兹海默症一直是药物研发的“伤心之地”，很多药物在动物身上表现出极大的希望，却在临床试验中“折戟”。这些失败让Gladstone研究所转化中心主任、高级研究员Yadong Huang开始反思模型的选择——在新研究中，他决定利用人体细胞模拟疾病。

       如何构建细胞模型？Yadong Huang和团队利用了“诱导性多能干细胞”技术，他们采集AD患者的皮肤细胞（携带两个拷贝的apoE4基因），将其重编程、分化出神经细胞。与此同时，他们还以健康人的皮肤细胞作为对照，携带两个拷贝的apoE3基因。

       结果显示，在人类神经元中，畸形的apoE4蛋白不能正常运作，并且会被分解成片段，损伤神经细胞。这一过程会导致Tau蛋白、β-淀粉样蛋白累积。

       这一结果让人意外，因为以往在小鼠模型的研究显示，apoE4并不会改变痴呆小鼠神经元中淀粉样蛋白的累积。但是在人类细胞中，apoE4却会显著促进淀粉样蛋白的产生。这意味着，apoE4在控制淀粉样蛋白代谢方面存在明显的物种差异。

       文章一作Chengzhong Wang博士认为，这一差异或许可以解释药物在动物、临床试验阶段出现的不同结果，并为未来药物研发提供重要信息。

       ApoE4如何损伤神经元？

       apoE4确实会导致与阿尔茨海默病相关的细胞损伤。但是，apoE4如何损伤细胞？到底是因为apoE4的存在而导致apoE3正常功能的缺失还是apoE4直接增添了毒副作用？这依然是个未知。

       “从根本上解决这一问题很重要，因为它会改变你解决问题的方式。”Yadong Huang认为，“如果神经损伤源于蛋白功能缺失，我们或许可以通过上调特定蛋白表达而弥补损失。但是如果是因为apoE4的累积而导致毒副作用，则可以通过抑制apoE4的累积阻止损伤。”

       为了回答这个问题，研究人员检测了不表达任一apoE蛋白的脑细胞，结果发现这类细胞的外形、功能与表达apoE3蛋白的细胞一样。但是，一旦人为添加apoE4蛋白，则容易引发与阿尔兹海默症相关的病理特征。这意味着，正是apoE4的存在，而不是apoE3的缺失，促进了疾病的发生。

       找到纠正方法

       明确了致病原因，研究团队开始寻找方法修复。在早期研究中，Yadong Huang和合作者开发出一种化合物，可以改变apoE4蛋白质的结构，使其转变成类似于apoE3的无害蛋白。他们将这一分子称为apoE4的“结构纠正器”（structure correctors）。

       结果证实，利用该化合物处理携带有apoE4的神经细胞，可以清除与痴呆相关的病理症状，恢复细胞的正常功能，提高细胞存活率。

       目前，Yadong Huang正继续与学术界、产业界的同仁们合作，希望优化该化合物，尽早将其推上临床造福患者。

       责编：风铃

       参考资料：

       Scientists fix genetic risk factor for Alzheimer's disease in human brain cells

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