科学预防无菌或高危药液污染

       质量源于设计 风险源于认知

       隔离技术源于二战时的手套箱，当时主要是用于**物质的处理，而在战后，这种适用于核工业的隔离技术逐渐被应用于制药工业、食品工业、医疗领域、电子工业、航天工业等众多的行业。隔离器在制药工业的应用主要用于药品的无菌生产过程控制以及生物学实验。在制药工业中的应用，不仅满足了对产品质量改进的需要，而同时也能用于保护操作者免受在生产过程中有害物质和有毒物质带来的伤害，降低了制药工业的运行成本。

       制药配液工艺中的隔离技术是指在配液过程中，通过物理隔离手段保证料液不被微生物污染或保证人体不受药品危害的防护性技术，该技术通常应用于两种场所，第一种是不能通过除菌过滤工艺进行无菌处理的无菌药液工艺，此种条件下通常使用隔离技术来配制无菌药液；第二种是当活性成分属于高危物料，直接暴露于生产环境中或接触人体时会对环境造成污染和人体造成健康危害，此时也需要使用隔离技术来配制该高危药液。

       隔离技术需要考虑的关键操作包括：物料如何传递、物料进出如何防止污染、装置内如何消毒或灭菌、装置内如何清洁、如何保证装置的完整性等。当前药品生产中常用的隔离技术普遍采用隔离器（ISOLATORS）与限制进入屏障系统（RABS，Restricted Access Barrier System）两种方式。

       ISOLATORS（图1）采用物理屏障的手段将受控空间与外部环境相互隔绝，在内部提供一个高度洁净、持续有效的操作空间。它能限度降低微生物、各种微粒和热原的污染，实现无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程的无菌控制。隔离器的高度密闭性可降低周边环境的洁净度要求，可至D级，与RABS相比，隔离器的采购成本相对较高。

       图1 隔离器

       RABS是一种介于传统洁净室和ISOLATORS之间的技术，在保证无菌环境的前提下能节省成本。与ISOLATORS相比，RABS要求相对较低，形式也更加多样，RABS的特点是单向流、屏障与可干预。其中RABS又可分为开放型RABS（Open RABS，简称o-RABS）和封闭型RABS（Closed RABS，简称c-RABS），o-RABS又可分为主动式RABS和被动式RABS（图2）。

       图2 RABS

       在无菌制剂配液工艺中如何选择隔离技术取决于工艺要求、保护对象和资金投入等综合考量。对需要采用无菌配液的工艺，尽管以上四种隔离技术原则上都能满足无菌工艺操作的要求，但对o-RABS来说，任何人为参与干预的无菌操作，即使使用隔离手套等进行操作，都会导致产品较高的污染风险，对患者来说，任何无菌污染事件的发生都是不可接受的，当前无菌工艺技术的发展趋势是完全排除人为干预的发生；对需要保护人体安全的高危产品配液工艺，则应采用c-RABS或隔离器进行操作，从而避免人体危害。表1是各种常见隔离技术的技术对比。

       表1 不同隔离技术的比较

       隔离系统存在连续传递和间歇传递的需求。需连续传递的物品主要包括中间产品连续输出和内包材连续进入，此时系统通过持续正压来维持隔离空间内部的无菌条件，在配液工艺中，通常无连续传递要求；需间歇传递的物品包括器具、部件、内包材等，由特殊设计的传递窗/柜或快速传递接口(Rapid Transfer Ports)来完成。

       隔离系统清洁过程一般是使用喷枪，用注射用水或添加清洗剂的注射用水冲洗隔离器内壁，最终清洗用注射用水冲洗，冲洗水由设备下部收集排走，清洗后再使用洁净压缩空气吹扫设备内表面。隔离系统内的配液系统清洁可采用COP（在位清洗）方式或CIP（在线清洁）方式完成。

       隔离系统清洁后通常使用化学灭菌方法去除内部表面微生物负载。常用的化学灭菌剂有过氧乙酸、二氧化氯、臭氧和过氧化氢等。因过氧化氢降解产物无毒无害，使用过氧化氢蒸汽灭菌（VHP）是当前首选的灭菌技术。过氧化氢蒸汽灭菌时，温湿度控制非常关键，将影响灭菌效果。灭菌结束后，需除去隔离系统内的灭菌剂至可接受水平，可以通过隔离系统通风来实现。隔离系统内的配液系统自身灭菌可采用纯蒸汽SIP（在线灭菌）方式完成，直接接触药液的可拆卸部件可通过蒸汽灭菌柜灭菌完成。

       隔离系统进风高效过滤器需进行检漏测试，当前常用的检漏方法为PAO法扫描检漏。对隔离器而言，整个装置还需检测完整性，包括隔离用袖管或手套装置都应当进行常规监测，常用的检测技术是压力保持试验。

专家简介：张功臣，制药行业专家，主要从事制药用水系统、无菌与生物工艺系统的研究与实践。全国大学生制药工程设计竞赛委员会专家，国际制药工程协会（ISPE）水与蒸汽系统课题培训专家，国家药品监督管理局检查员培训专家，中国药典通则0261制药用水课题组专家，国家标准《GB50913-2013 医药工艺用水系统设计规范》编委。

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