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银河娱乐网页版官方入口 找到突变与疾病中间的“那座桥”

热门推荐: 突变 骨髓增生异常综合征 疾病
来源:中国科学报
2018-09-17
骨髓增生异常综合征(MDS)起源于造血干细胞,是一种最常见的血液系统恶性肿瘤性疾患。该病主要发生于老年人群,随着我国人口老龄化的加剧,患病人数急剧增多。国际流行病学数据表明,80岁以上人群中,MDS的发病率可达1/5000。

      骨髓增生异常综合征(MDS)起源于造血干细胞,是一种最常见的血液系统恶性肿瘤性疾患。该病主要发生于老年人群,随着我国人口老龄化的加剧,患病人数急剧增多。国际流行病学数据表明,80岁以上人群中,MDS的发病率可达1/5000。

      近日,中国医学科学院血液病医院教授肖志坚与美国辛辛那提儿童医院医学中心教授黄刚共同带领的科研团队发现,在MDS患者中,低氧诱导因子1A(HIF1A)是连接MDS相关基因突变与该病的“桥梁”,也就是说,HIF1A是MDS发生的关键分子,相关研究结果发表于《癌症发现》。

  突变和疾病中间应该有座桥

      既往研究利用二代测序的方法已发现,MDS患者中存在40~60种MDS相关的基因突变,涉及到染色质修饰酶、RNA剪切、粘连蛋白复合体、代谢酶等基因,与造血干细胞自我更新、生存、分化相关。由这些基因突变导致的分子学改变差异大,如何致使MDS发生,目前机制尚不清楚。

      但是考虑到MDS患者有共同的特征,即无效造血及一系或多系病态造血,“因此,我们推断MDS患者造血干细胞/前体细胞可能存在共同的异常通路,针对这条共同通路的靶向治疗有望使大多数MDS患者获益,”。肖志坚告诉《中国科学报》记者。

      研究团队首先通过转录组学和表观基因组学分析,在带有不同基因突变的MDS患者的骨髓细胞中,发现了HIF1A是共同作用分子。随后,研究人员构建了一系列携带不同MDS常见基因突变的转基因小鼠模型,进一步证实了HIF1A功能异常在MDS发生中发挥着核心作用。

      此外,通过基因敲除HIF1A基因或用抑制剂抑制HIF1A活性,都能逆转转基因小鼠模型MDS的相关临床表征。“逆转率达到,所有小鼠MDS的表征都得到了改善,小鼠生存期显着延长。”黄刚说。

      国际MDS研究基金会主席Stephen D. Nimer评价,此研究是一项突破性的研究进展,揭示了MDS发病殊途同归的原理,是生物学研究步入后基因组时代的一个标志,对治疗MDS疾病具有重要意义。

  桥是怎么建起来的

      HIF1A是一个转录因子,在细胞对缺氧的适应、血管生成方面起重要调节作用。近年来研究发现,HIF1A不仅在缺氧状态下被激活,在氧正常情况下也能被激活,在正常造血干细胞调节、肿瘤发展中起重要作用,并且广泛参与天然免疫和适应性免疫反应的调节。

      MDS患者的造血干细胞和造血前体细胞存在自我更新、分化的异常,与系统性炎症和免疫激活相关。因此,该团队认为HIF1A信号通路可能在MDS中发挥重要作用。

      研究人员发现,大部分MDS患者骨髓细胞中HIF1A蛋白水平升高,且与患者的基因突变类型不相关。MDS患者常出现DNMT3A、TET2等基因突变,DNMT3A、TET2基因敲除及杂合突变的转基因小鼠造血干细胞内HIF1A蛋白水平均显着升高。

      肖志坚说:“以上结果提示,这些MDS相关基因突变导致了HIF1A信号的激活。”

      为了确定HIF1A激活是否足够导致MDS表型的出现,研究人员构建了特异性在造血细胞持续激活HIF1A的转基因小鼠模型,该转基因动物的造血干细胞HIF1A蛋白水平模拟了病理生理状态下的HIF1A的水平。最后发现,小鼠在2~8个月逐渐出现白细胞减少、大细胞贫血、脾大、骨髓多系病态造血、小巨核、多个分裂核的巨核细胞,与MDS患者的表型类似。

      肖志坚说:“我们通过全面的、无偏倚的基因组学、转录组学实验发现MDS相关基因突变导致了HIF1A激活,HIF1A信号激活影响下游基因的表达,使细胞代谢产生异常,从而引发MDS。”因而,证实了HIF1A信号通路激活是MDS发生的共同机制。

断桥可治病

      据介绍,根据中国目前的人口数据及年龄结构推算,全国每年约有15万MDS新发病例。然而,现今常规的治疗手段无法治愈MDS,MDS仍是目前难以攻克的疑难肿瘤之一。

      MDS是以病态造血和高风险向急性髓系白血病转化为特征的异质性疾病,约30%的MDS患者会发展为白血病,60%~70%的患者死于血细胞减少引起的感染或出血。

      肖志坚表示,如果可以找到有效控制MDS的方法和药物,可提前干预白血病早发病程。

      目前,MDS临床治疗方法主要有造血干细胞移植、输血及药物治疗。其中造血干细胞移植可使50%~60%的MDS患者实现治愈。MDS药物主要有免疫调节药物来那度胺,以及表观遗传治疗药物阿扎胞苷和地西他滨,可使患者生存期达到21个月。“还有针对MDS个别基因的靶向药,治疗效果并不理想。”肖志坚说。

      本次研究结果表明,以HIF1A为靶点的治疗有望成为MDS患者新的治疗策略。考虑到目前大多数的HIF1A小分子抑制物不适用于MDS患者,且副作用大。因此,研发HIF1A特异性靶向药物将是他们接下来主攻的新课题。

      黄刚向记者介绍,目前研究组正尝试研究小分子RNA、中药单药或有效提取物,希望能从中找到抑制HIF1A的成分,以期达到治疗甚至预防MDS疾病的效果。

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