近日《中国心血管健康与疾病报告2023》发布，中国城市居民和农村居民中的心脏病死亡和脑血管病死亡在迅速上升，在2021年心脏病死亡都已经成为致死率首要原因。相对恶性肿瘤20年增长率反倒没有心脑血管相关疾病高，基本没有大的增长。《柳叶刀》（The Lancet）发表GBD 2021分析，2021年全球年龄标化死亡的主要原因首位是缺血性心脏病。

       而心血管疾病是潜在心衰患者，目前中国人数超过3.3亿人，心衰是心血管疾病终末阶段，老龄化+慢性疾病高发背景下，心衰患者预计未来将持续。医疗水平提升，慢性疾病存活期延长，带来了更大的心衰患病风险，全球心衰负担未来将不断加重。

       1.心衰疾病特征和分类

       心衰可分为急性心衰、慢性心衰。左心室射血分数（LVEF）是衡量心脏功能的指标，表示左心室每次收缩时泵出血液的多少，依此又可以将心衰分为三种类型：射血分数降低的心衰（HFrEF），其特征是心脏在收缩阶段充分射出富氧血液的能力受到影响，LVEF≤40%；射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF），是指射血分数在41%至49%之间的患者；射血分数保留的心衰（HFpEF），特征是心脏僵硬，使得左心室无法充分松弛以补充血液，从而导致充盈异常，LVEF≥50。我国心衰患病率呈逐年升高趋势，目前患病率1.3%，现患人数达1370万，其中射血分数降低的心衰（HFrEF，LVEF ≤ 40%）、HFmrEF（LVEF 41% ~ 49%）和HFpEF（LVEF ≥ 50%）的患病率分别为0.7%、0.3%和0.3%。

       HFmrEF和HFpEF人群不断增长，很快成为心衰住院患者中的大多数。该类患者住院率和死亡率与HFrEF患者相似，一半以上的患者在 5 年内死亡。不同心衰人群的治疗需求存在差异，且针对HFmrEF的随机临床试验相对较少，而HFpEF则因基础心血管疾病不同及合并症多样，导致患者病理生理机制差异较大，临床管理极具挑战，且经研究证实可改善心血管结局的药物治疗非常有限。例如，基于相关研究，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和ARNI仅在部分LVEF 45%~57%的HFpEF患者中使用以降低心衰住院风险；TOPCAT研究显示，螺内酯未能降低HFpEF患者心血管死亡、心搏骤停和心衰住院的复合终点，仅在亚组分析中提示可降低心衰住院风险。

       心衰是一个极为复杂的疾病，其病理生理机制涉及多个方面，包括心肌细胞的功能异常、神经内分泌系统的紊乱、血流动力学的改变等。同时，心衰患者的个体差异也十分显著，心衰可能因多种并发症而变得复杂，半数以上的患者同时患有肥胖、慢性肾脏病、糖尿病、高血压或房颤等疾病。心衰的症状可能包括头晕、气短、疲劳、睡眠障碍、胸部不适、水肿（脚和腿肿胀）以及慢性咳嗽或气喘。心衰的危险因素包括高血压、糖尿病、吸烟、既往心肌梗死和冠状动脉疾病。心衰机制的复杂性以及引起的并发征造成治疗药物研发的复杂性。

       2.心衰药物临床试验终点

       心衰药物临床试验终点的选择至关重要。20世纪70年代，心衰的治疗药物仅限于洋地黄和利尿剂，临床主要终点是症状的改善。20世纪90年代末的大规模试验显示，β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂以及血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂和钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT2i）对HFrEF患者的生存有益，发现在改善症状、功能和运动耐力、住院率和安全性方面的效果是一致的。而在以往使用地 高 辛、米立农等正性肌力药物的研究中，虽然其可改善血流动力学特征、症状和运动耐力，但死亡率等不良结局的发生风险增加。

       随着人们认识到心衰住院是死亡率、疾病严重程度和医疗负担的最重要标志之一，在近期的心衰临床试验中，心血管原因死亡或首次因心力衰竭住院的复合终点作为临床试验主要终点。心衰药物临床试验中常常使用"时间-事件"的方法和复合终点。一般来说,对于复合终点，各个成分的权重相等。但由于非致命事件往往比死亡发生更频繁，较不严重的结局(如住院)相对于较严重的结局(如死亡)对复合终点的驱动程度更大。因此,各个组成的相对重要性权重方法必须得到优化。至关重要的是，在复合终点中，死亡率增加等安全结局不应被发病率或住院率的改善所稀释或掩盖。

       2018年4月19日国家药监局颁布《急性心力衰竭治疗药物临床试验技术指导原则》，规定疗效终点指标一般根据短期或长期疗效指标的变化来评估药物疗效。短期（从数小时到数天）疗效指标主要包括症状（呼吸困难）及体征的变化情况。急性心力衰竭患者死亡率（全因死亡，心血管死亡及猝死）较高，是最主要的有效性终点，其他有效性指标还包括心衰恶化及因心衰恶化再次入院率、院外生存天数（存活且未住院的天数），以及NT-proBNP等生物学标志物（目前生物学标志物作为替代指标的价值尚未被证实）。2023年10月30日国家药监局发布《治疗慢性心力衰竭药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，规定慢性心衰的主要治疗目标是降低心血管死亡率以及预防临床状态恶化和住院，这些目标应作为慢性心衰新药开发的主要疗效评价指标。在特定患者人群中，心功能改善也可以作为主要疗效评价指标。改善慢性心衰患者的心功能、缓解症状和改善生活质量具有重要意义，但因这些指标测定难度更大且重现性较差，只有在达到主要治疗目标的情况下，才能合理解读这些指标。血流动力学指标的改善（如左心室射血分数、左心室重构和生物标志物）通常作为支持性疗效证据。

       2019年6月27日FDA发布《心衰药物开发指南草案》指出，当前，FDA在批准一个心衰新药时，都会要求申请人提交这个药物在致死性方面的评估结果。但FDA指出，尽管改善生存结局对于一个心衰药物意义重大，但并不要求申请人必须证明一个药物在改善心衰患者生存方面的益处，而是希望申请人有足够多的证据能够确保药物不会增加死亡风险。FDA同时在指南文件中澄清说：死亡数据可以作为一个心衰新药临床试验的主要终点，或者安全性终点。当FDA基于药物对患者症状或机能的改善而做出审批决定时，FDA会根据其他3个因素来判定申请人是否需要额外提交药物死亡效应方面的数据：

       1）在药理机制相似的药物中发现有死亡或其他安全性事件。

       2）试验设定有药物暴露时间

       3）该药物在与心衰高度相关人群亚组中发现有死亡或其他安全性事件。

       尽管FDA承认生活质量和发病率可以作为药物疗效的标志，然而检测工具是不完 美的，生活质量的评分是主观的，以往的研究表明KCCQ评分和其他的终点（如6分钟步行距离、利钠肽水平）是弱相关性的。

       3.心衰药物近年研发进展

       心衰药研发经历频繁折戟，早期获批药物主要针对射血分数降低的心力衰竭患者（HFrEF）。2021年 2月16日，沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥^®）获得美国FDA治疗慢性心力衰竭的扩展适应症批准，成为全球首 个获批用于依据指南明确诊断的两种主要心力衰竭类型的治疗药物。适应人群既包括射血分数降低的心力衰竭患者（HFrEF），也包括许多射血分数保留的心力衰竭患者（HFpEF）。FDA基于PARAGON-HF研究数据的再分析以及其他相关证据批准该适应症的扩展，实际该研究结果显示相比缬沙坦，沙库巴曲缬沙坦使心血管死亡和心力衰竭住院的主要终点事件风险降低13%，但差异无统计学意义（RR=0.87，95%CI：0.75~1.01；P=0.06）。沙库巴曲缬沙坦对心血管死亡（HR=0.95，95%CI: 0.79~1.16）或总死亡（HR=0.97，95%CI：0.84~1.13）没有明显益处。预设的亚组分析显示，沙库巴曲缬沙坦可降低部分LVEF为45%~57% 患者（RR=0.78，95%CI：0.64~0.95）和女性患者（RR=0.73，95%CI：0.59~0.90）的心力衰竭再住院风险。可能FDA为了解决当时HFpEF患者无药可医局面批准沙库巴曲缬沙坦适应症扩展，适应症标签也指出对于左室射血分数（LVEF）低于正常值的患者，其获益最为明显，沙库巴曲缬沙坦曾备受争议。诺华2023年财报Entresto（诺欣妥）销售额破60亿美元，中国区业绩增长17%。

       心衰药物治疗"金三角"长期占据HFrEF治疗一线不动摇，SGLT-2i问世打破了这一平衡。EMPEROR-reduced试验和DAPA-HF试验分别证实SGLT-2i药物恩格列净和达格列净可以降低HFrEF(≤40%)患者心血管复合事件风险，改善其长期预后，振奋结果引来巨大关注，随即不久被写入ESC最新心衰指南，与β受体阻滞剂，ACEI/ARB/ARNI，MRA组成HFrEF心衰一线新四联用药。不仅如此，2021年EMPEROR-Preserved试验率先证实恩格列净可以显著降低LVEF＞40%心衰患者主要复合终点事件发生率21%，该研究首次证实药物治疗可改善HFpEF患者人群预后，具有里程碑式意义。DELIVER试验则是达格列净向HFpEF治疗发起的挑战，幸运的是其同样取得阳性结果，降低HFpEF主要终点事件风险18%，证实SGLT-2i药物在HFpEF治疗领域的效果。在LVEF＞60%与LVEF＜60%心衰人群中达格列净均取得相似临床获益，这与恩格列净随LVEF升高治疗获益有所减弱趋势截然不同。进一步研究发现，EMPEROR-Preserved中与对照组相比全因死亡率和心血管死亡率没有差异，KCCQ评分、生活质量没有变化，利钠肽水平变化很小，突出当前临床试验的终点选择面临的挑战。

       近期几个重磅药物公布心衰临床三期达到主要终点，诺和诺德经历近10年前利拉鲁肽心衰临床试验的失败，终于换道用于HFpEF患者，在STEP HFpEF试验证实，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4mg组的KCCQ-CSS 评分（评分越高，病症越轻）提高了7.9分（16.6分 vs 8.7分，p＜0.001）；6分钟步行距离提高20.3米（21.5米 vs 1.2米，p＜0.001）；血清CRP显著降低（-43.5% vs -7.3%，p＜0.001）。2024年8月31日诺和诺德发布了四项随机、安慰剂对照试验（SELECT、FLOW、STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM）事后汇总分析结果，司美格鲁肽降低了心血管死亡或心力衰竭事件复合终点的风险达31%，其中有5.4%（n=103/1914）的司美格鲁肽组患者发生事件，而安慰剂组则有7.5%（n=138/1829）患者发生事件，两组间具统计学显著差异（HR=0.69，95% CI：0.53-0.89；p=0.0045）。2024年9月20日，诺和诺德宣布2.4mg Wegovy（司美格鲁肽）获欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）推荐批准用于治疗肥胖相关射血分数保留型心衰（HFpEF），神药再续传奇。CHMP此次推荐批准主要是基于两项III期研究（STEP HFpEF和STEP HFpEF-DM）的积极结果。该药物是第一款被推荐批准用于治疗心衰的GLP-1药物。司美格鲁肽和替尔泊肽展开全面的较量。因为不久之前的8月1日，礼来公司宣布替尔泊肽治疗射血分数保留心衰合并肥胖患者的三期临床SUMMIT达到主要终点，这标志着替尔泊肽在心衰治疗领域的重要进展。与安慰剂相比，替尔泊肽注射液能显著降低肥胖射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者发生心衰相关事件的风险38%。9月1日，拜耳非奈利酮的FINEARTS-HF III期研究详细结果在2024年欧洲心脏病学会年会（ESC）发布，结果表明：与安慰剂相比，非奈利酮显著改善左心室射血分数（LVEF）≥40%的心衰患者的心血管结局。在32个月的中位治疗期中，非奈利酮将心血管死亡和总（首次和复发）心衰事件（定义为心衰住院或心衰急诊）的主要复合终点风险显著降低16%（相对风险降低，RR为0.84 [95% CI, 0.74-0.95; p=0,0072] ）。非奈利酮成为首 个在III期研究中被证实对常见心衰有确切心血管疗效的MR拮抗剂。基于上述积极结果，公司计划与美国FDA 讨论递交监管申请，扩展非奈利酮的适应症。值得注意的是该研究中心血管死亡和全因死亡的降幅均没有达到统计学意义，心衰恶化事件（无论按照全部事件计算还是按照首次事件计算）和心血管死亡的复合终点均具有统计学意义，而其他次要终点，如KCCQ-TSS、NYHA、肾脏复合终点、全因死亡的改变，均无统计学意义，进一步显示了心衰药物研发的复杂性。

       4.展望

       从以往获批的心衰药物临床结果来看，主要终点获益绝 对 值不高，很多药物次要终点无获益，还存在非常大未满足的临床需求。心衰疾病的复杂性、患病人群的复杂性造成临床试验研究及结果的复杂性，对药物临床获益的考量也需要思考，对于病情较重、功能严重受限或住院的患者，可能会选择以生命质量取代生命长度 (即一种药物治疗可能改善症状、功能和生活质量，但对生存率没有显著影响，甚至可能降低生存率)，同时需要减少临床试验变异性和提高准确性，而这对检查方法和工具提出挑战。期待革命性的心衰治疗重磅药物的到来。

       参考资料

       1. 国家心血管病中心《中国心血管健康与疾病报告2023》

       2. Treatment for Heart Failure: Endpoints for Drug Development Guidance for Industry 2019，FDA

       3. Paul W Armstrong et al. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020 ;382(20):1883-1893.

       4. Pardeep S. Jhund et al. Dapagliflozin across the range of ejection fraction in patients with heart failure: a patient-level, pooled meta-analysis of DAPA-HF and DELIVER. Nat Med. 2022;28(9):1956-1964.

       5. McMurray JJ et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014 ;371(11):993-1004.

       6. Anker SD et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction.N Engl J Med. 2021;385(16):1451-1461.

       7. Packer M, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 ;383(15):1413-1424.

       8. Muthiah Vaduganathan et al. Finerenone in Heart Failure and Chronic Kidney Disease with Type 2 Diabetes: the FINE-HEART pooled analysis of cardiovascular, kidney, and mortality outcomes. Nat Med. 2024 Sep 1. Online ahead of print.

       9. Javed Butler et al. Semaglutide versus placebo in people with obesity-related heart failure with preserved ejection fraction: a pooled analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF DM randomised trials. Lancet. 2024 ;403(10437):1635-1648.