瑞士制药巨头诺华(Novartis)近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)已分别受理了口服药物siponimod(BAF312)治疗继发进展型多发性硬化(SPMS)成人患者的新药申请(NDA)和上市许可申请(MAA)。美国方面,诺华使用了一张优先审评券,这张券将使siponimod的审查周期由常规的10个月缩短至6个月,有望使该药在2019年3月获批上市,造福SPMS成人患者群体。而在欧洲方面,siponimod预计将在2019年底获得审查结果。
siponimod监管文件的提交,是基于关键性临床研究EXPAND的数据。这是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究,在典型SPMS患者中开展,评估了siponimod相对于安慰剂的疗效和安全性。在试验开始时,EXPAND研究中有超过50%的患者依赖助行器。
研究结果显示,与安慰剂相比,siponimod使3个月确证残疾进展风险显著降低了21%(p=0.013),达到了研究的主要终点。6个月时差距进一步拉大,与安慰剂相比,siponimod使6个月确证残疾进展风险显著降低26%(p=0.0058),并在MS疾病活动和进展的其他相关评价指标方面(包括认知加工速度)显示出良好的结果。此外,针对EXPAND研究开展的后期分析表明,siponimod降低的残疾进展风险在很大程度上与复发无关(3个月残疾进展范围:14-20%;6个月残疾进展范围29-33%)。
此外,诺华在RRMS患者中还开展了一项随机、双盲、安慰剂对照、自适应剂量范围II期研究BOLD,该研究结果显示,治疗6个月期间,与安慰剂相比,siponimod显著降低了年化复发率(ARR siponimod 2mg vs 安慰剂=0.20 vs 0.58,p=0.041)。
美国国家多发性硬化症协会的研究执行副总裁Bruce Bebo表示,我们很高兴看到一种很有潜力的新疗法即将上市。在我们不懈地寻找治疗手段的过程中,这是一个重要的里程碑。siponimod能够使罹患SPMS的成人患者群体受益,而这类患者目前几乎没有治疗选择。
诺华制药首席执行官Paul Hudson表示,siponimod是首个在典型SPMS患者群体中显示出显著延迟残疾进展的药物。我们正与FDA和EMA密切合作,以确保siponimod能够尽快上市,造福患者。
Siponimod:首个显著延缓SPMS残疾进展的药物,年销售峰值或突破10亿美元大关
多发性硬化症(MS)是一种慢性炎症性脱髓鞘中枢神经系统疾病,影响全球约230万人,其中美国约40万人。该病是由于人体免疫系统异常攻击神经外部的绝缘层和支撑结构——髓鞘,引起炎症及相关损伤。这些炎症和损伤会破坏大脑、视神经和脊髓的正常功能,最终神经系统状况恶化。MS的发病年龄一般在20至40岁,是青壮年群体中非外伤致残的主要原因。成人MS有3种类型:复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、SPMS、原发进展型多发性硬化症(PPMS)。RRMS是最常见类型的MS,约占所有MS病例的85%。在儿童和青少年中,RRMS几乎占所有病例(约98%)。
SPMS是MS的一种严重病程类型,治疗效果差,预后不佳,疾病修饰疗法一般无效。SPMS通常由RRMS在几次复发后逐渐发展形成,无明显缓解。据估计,大约有25%的RRMS患者在最初确诊的10年内会发展为SPMS,症状逐渐恶化,伴随神经功能渐进性退化和残疾累积,治疗选择十分有限。
siponimod是一种针对1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体特定亚型的新一代选择性调节剂,能与淋巴细胞上的S1P1亚型受体结合,阻止其进入MS患者中枢神经系统,从而起到抗炎作用。此外,siponimod也能进入中枢神经系统,并与其中的特定细胞(少突胶质细胞和星形胶质细胞)上的S1P5亚型受体结合,通过与这些特异性受体结合,siponimod具有调节损害性细胞活动的潜力。临床前研究表明,siponimod可防止突触神经变性并促进中枢神经系统的髓鞘再生。
业界对siponimod的商业前景十分看好,如果上市,该药峰值销售有望突破10亿美元大关。siponimod与诺华已上市的年销30亿美元的第一代S1P调节剂Gilenya(fingolimod,芬戈莫德)作用机制相同,后者已获批准治疗RRMS,但在治疗SPMS的临床研究中没有达到终点。虽然诺华通过专利诉讼已成功将Gilenya的专利保护期从2019年推迟到了2020年以后,但由于MS领域日益激励的竞争,Gilenya的销售已经出现停滞。因此siponimod的上市,有望帮助诺华巩固该公司在MS领域的专营权。
上市后,siponimod有机会进入一个竞争较少的利基市场,这也包括罗氏的MS新疗法Ocrevus,该药是一种人源化单克隆抗体,选择性靶向CD20阳性B细胞,已获批治疗复发型多发性硬化症(RMS)和PPMS,该药也是目前唯一一个治疗PPMS的药物。
不过,Ocrevus的适应症也包括复发的SPMS患者,因此与siponimod之间有一些重叠。而且Ocrevus自上市以来销量迅速增长,2017年销售额接近10亿美元,主要来自美国市场。siponimod的另一个竞争对手是新基的ozanimod,该药也是一种新型、口服、选择性S1PR1/S1PR5调节剂,同时也是新基2015年豪掷73亿美元收购Receptos公司的核心资产。然而,今年早些时候ozanimod惨遭FDA拒绝,理由是非临床和临床药理学证据不足以通过审查。这也为siponimod实现赶超带来了绝佳的机会。
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