近日，吉利德乙肝新药磷丙替诺福韦片（TAF） 的新药申请获得国家药品监督管理总局的注册批件，获准通过日服一次的方式用于治疗成人和青少年（12岁以上，体重超过35kg）慢性乙型肝炎。

       史上乙肝治疗药物 国内加速上市

       在欧洲肝 脏研究学会发布的2017 版最新乙型肝炎管理指南，TAF成为初治慢性乙肝患者的一线首选核苷（酸）类似物治疗方案，原有的一线治疗方案为富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩替卡韦。尤其是，对于患有肾 脏疾病或骨骼疾病和/或有发生上述疾病风险的患者，特别是曾经有过核苷类似物暴露的人群，该指南推荐应首选磷丙替诺福韦片治疗 。

       作为替诺福韦酯的前体修饰药物，吉利德TAF于2016年经FDA批准用于乙肝治疗，商品名为Vemlidy，每片药物中含有25mg替诺福韦艾拉酚胺。临床试验结果显示，TAF在低于TDF 1/10剂量时，达到了与替诺福韦酯相似的抗病毒效果，安全性表现更加优秀，可改善患者的肾功能和骨骼状况。作为高效、低耐药性兼具良好安全性的最新核苷类抗病毒 药物，TAF被视为史上乙肝治疗药物。

       去年10月9日，吉利德在国内提交了磷丙替诺福韦片的免验证性临床申请，随后被纳入到CDE公布的第二十五批优先审评公示名单中。2018年1月，磷丙替诺福韦片进入国家食药监管总局食药审核查验中心发布的《药物临床试验数据现场核查计划公告(第17号)》；依据2017年10月10日国内正式实施的《关于调整进口药品注册管理有关事项》，磷丙替诺福韦片略去了申报生产的步骤，被CFDA直接批准上市。

       仿制药已在路上 未来专利之战或不可避免

       目前，国内仿制药企业针对这款史上乙肝治疗药物的仿制药已经在路上了，截至11月4日，正大天晴、青峰药业这两家国内企业均已提交了3类仿制药的上市申请，目前处于"在审评审批中"。

       2001年，吉利德通过PCT途径申请了Vemlidy的化合物专利，在全球范围进行了化合物的保护，其国际公开号为WO0208241A2。化合物专利CN1291994C已经在中国获得授权，保护期到2021年7月。继化合物专利之后，吉利德从盐类、制备方法、联合用药及制剂等外围专利开始构建了Vemlidy的专利护城河。截至目前，围绕Vemlidy已经有多个专利在国内获得了授权。

       从专利到期的时间来看，国内仿制药的上市至少要在2021年之后。当然，仿制与原研双方围绕这款重磅产品的博弈势必不会冷清，未来专利之战或许不可避免，希望正大天晴和江西青峰药业可以提前做足功课。

       乙肝治愈疗法开发的未来策略

       近日，FDA发布了用于抗乙肝病毒感染药物开发的新指南，在这份名为《Chronic Hepatitis B Virus Infection: Developing Drugs for Treatment: Draft Guidance for Industry》的指南中，FDA指出，开发新型乙肝疗法的目标是"在药物治疗停止后可以维持极低的病毒复发以及肝 脏疾病进展风险"。

       得益于高效直接抗病毒 药物（DAA）的出现，丙肝患者已经实现了疾病的治愈，然而到目前为止，乙肝患者仍然无法通过药物实现疾病的治愈。与可治愈丙肝的药物不同，可治愈乙肝药物的开发或许还需要很长的路需要走。

       之所以存在这种差别，就在于细胞核内的乙肝病毒较丙肝病毒清除起来更加困难。由核心蛋白组成的衣壳包裹着松弛的病毒DNA，在病毒的复制过程中，病毒DNA进入宿主细胞核，在DNA聚合酶的作用下，两条链形成乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板，即超螺旋共价、闭合、环状DNA分子（cccDNA）。通常认为，只有清除了细胞核内的cccDNA，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态，这是乙肝治愈的目标。

       然而，目前现有的乙肝抗病毒疗法无法根除肝细胞中的cccDNA，也无法对抗HBV表面抗原（HBsAg）引起的全身系统性免疫抑制。乙肝患者需要长期坚持用药，一旦停止或中断治疗，病毒又会重新爆发。

       基于HBV病毒感染的机制，目前普遍认为乙肝的治愈需要同时从4个方面着手：抑制HBV病毒复制；抑制HBV表面抗原分泌到患者的血液中下调机体免疫响应；重新唤醒/激活宿主的免疫反应，使T细胞和B细胞可以识别受感染的肝细胞；抑制和消除cccDNA。

       长远来看，新靶点与新作用机制的药物是乙肝治愈方案开发的前提，鉴于单药清除HBV病毒的难度，联合使用多种不同机制高效抗病毒 药物的组合疗法是未来乙肝的治愈策略，只是这一方向的突破尚待时日。

       作者简介：小药丸，制药行业从业者，自媒体时代的文字搬运工，专注于制药圈内的阴晴冷暖。