2019年6月14日，Global Blood Therapeutics（GBT）公布其镰状红细胞贫血症（SCD）疗法 Voxelotor III期临床HOPE的最新数据，与安慰剂相比，1500 mg Voxelotor组51.1%的患者血红蛋白含量提高 > 1 g/dL，达到主要终点；然而，两种剂量的Voxelotor均错失一个次要终点，即统计学意义上血管阻塞危机（VOC）发生率的改善。本文介绍了Voxelotor及其III期临床HOPE，同时简述SCD部分临床进展。

       镰状红细胞贫血症（sickle cell disease，SCD）是由血红蛋白β链中的基因突变引起的终身遗传性血液疾病，会形成异常的镰状血红蛋白（HbS）。僵硬的HbS不仅会导致溶血性贫血，最终造成多器官损伤和早期死亡，还会堵塞毛细血管和小血管，SCD患者从孩童期便会受到不可预知和反复发作的严重疼痛或危机，常导致心理和身体残疾。

       Voxelotor（GBT400）是GBT开发的口服、每日一次的SCD新药，通过增加血红蛋白对氧的亲和力发挥效用。GBT认为，Voxelotor防止红细胞发生镰状改变，可恢复正常血红蛋白功能，可改善SCD患者疾病进程。

       鉴于SCD患者对新疗法的迫切需要，FDA已授予Voxelotor突破性疗法、快速通道、孤儿药和罕见儿科疾病疗法认定，EMA将Voxelotor列入优先药品（PRIME）计划，EC也将Voxelotor指定为治疗SCD的孤儿药。

       2019年6月14日，GBT公布Voxelotor一项重要III期临床试验HOPE的最新数据，可谓喜忧参半，达到主要终点，却错失次要终点，股价轻微下滑5%。对于这样的数据，GBT一方面按原定计划于2019H2向FDA递交Voxelotor的上市申请，另一方面将在后续72周随访研究中观察Voxelotor组和安慰剂组的VOC数据，为Voxelotor上市提供有力支持。

       III期临床HOPE是一项1:1:1随机研究，274名大于12岁的SCD患者（Hb：5.9-10.8 g/dL）随机接受1500 mg（N=90）、900 mg（N=92）Voxelotor或安慰剂（N=92）治疗。

       主要终点为：治疗24周后Hb含量提高 > 1 g/dL的患者比例和安全性数据；次要终点为：治疗24周后患者Hb和溶血相对于基线的改善，以及72周时血管阻塞危机（VOC）发生率数据。

       ITT（intention-to-treat）数据分析显示，治疗24周后，1500 mg、900 mg Voxelotor组Hb水平提高超过1 g/dL的患者比例分别为51.1% （p<0.001）和32.6% （p<0.001），显著高于安慰剂组的6.5%，1500 mg Voxelotor达到主要终点。

       治疗24周后，1500 mg Voxelotor组患者Hb水平从基线8.6 g/dL提高到9.8 g/dL，并且展现出显著和持久的Hb水平改善，达到了部分次要终点。而其另一个次要终点，即血管阻塞危机（VOC）发生率，第24周时，1500 mg、900 mg Voxelotor组的VOC分别为2.77和2.76，仅比安慰剂组（3.19）降低一些，没有达到统计学意义的显著改善，错失这一次要终点，也是因此GBT的股价当天便下滑5%。

       VOC是镰状红细胞贫血症治疗效果的一个重要指标，这样的数据可能会影响 Voxelotor 的正常上市。GBT的回答是，他们将对HOPE试验进行后续的跟踪研究，获取72周的VOC数据，在此期间也将准备递交Voxelotor的上市申请，且有信心使其成功上市。

       HOPE临床数据是Voxelotor上市的基础，但能否成为首款获批的SCD创新疗法还有一些变数，不仅是次要终点的变数，毕竟Novartis早先就透露要在2019H1向FDA递交其SCD单抗疗法Crizanlizumab的上市申请。

       Crizanlizumab是一种人源化抗p选择素单抗，p选择素是一种血管内皮细胞和血小板上的粘连分子，是造成VOC的主要驱动因素，而Crizanlizumab可与p选择素结合，进而阻碍血管内细胞间的聚集，预防VOC。基于II期临床SUSTAIN的优异数据，与安慰剂相比，可以显著降低VOC发生比率（1.63 vs 2.98，p=0.01），2019年1月FDA授予其突破性疗法认定。

       此外，在SCD的研发管线中还有另外3款产品值得注意，两款基因疗法：Zynteglo/Lentiglobin和CTX001，以及一款泛选择素抑制剂Rivipansel，都已处于后期临床试验阶段。

  参考来源：

       1. EHA 2019 - Global Blood faces sickle cell questions；

       2. Results From the Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3 Hemoglobin Oxygen Affinity Modulation to Inhibit HbS Polymerization (HOPE) Trial of Voxelotor in Adults and Adolescents With Sickle Cell Disease。

作者简介：知行，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。