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热门推荐: 伊布替尼 小分子 BTK抑制剂
作者:强森  来源:药渡
  2019-08-16
2018全球药品销冠,依旧为修美乐,近200亿美元;而小分子销售额排名略有变化,阿哌沙班以微弱优势替代了来那度胺,位居第一,而紧随二者之后的,即为本文主角伊布替尼,首个上市的BTK抑制剂。

       大分子越来越受到市场青睐,小分子越来越难于发现,为近年来全球药品发展大趋势。2018全球药品销冠,依旧为修美乐,近200亿美元;而小分子销售额排名略有变化,阿哌沙班以微弱优势替代了来那度胺,位居第一,而紧随二者之后的,即为本文主角伊布替尼,首个上市的BTK抑制剂。且通过进一步查询发现,其临床扩展适应症依旧在紧锣密鼓的进行着,相信未来几年内,伊布替尼的市场状态将保持一定的增长。

       1、伊布替尼简介

       伊布替尼,为首个上市的布鲁顿型酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,由美国Pharmacyclics和美国Johnson & Johnson共同研发,2013年获美国FDA批准上市,2014年获欧洲EMA批准上市,2016年获日本PMDA批准上市,2017年获中国CFDA批准上市,商品名为Imbruvica®/亿珂®。

       2、获批/在研适应症

       伊布替尼最初获FDA批准的适应症为曾接受至少1次既往治疗的套细胞淋巴瘤(MCL),后又获FDA先后批准多个适应症,其中包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、携带或不携带del 17p删除突变的小淋巴细胞淋巴瘤、Waldenstrom的巨球蛋白血症(WM)、至少经1种抗CD20疗法治疗且需系统治疗的复发或难治性边缘区淋巴瘤、既往接受一种或更多种疗法失败的慢性移植物抗宿主病。

       另外,伊布替尼还处于针对其他适应症的临床研究,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰 腺癌,急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、中枢神经系统肿瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌等等。

       3、全球销售额

       伊布替尼自2013年获批上市以来,全球销售额持续增长。从2014年的6.92亿美元,增长至2018年的62.05亿美元,位列2018年全球药品销售榜单第11位,小分子排名第3位(第1为阿哌沙班、第2为来那度胺),一举成为替尼类药物销冠。全球销售数据见下图。

       图. 伊布替尼的全球销售数据统计(整理自药渡数据库)

       4、靶点介绍

       伊布替尼的作用靶点为布鲁顿型酪氨酸激酶(BTK),该蛋白是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员。BTK在1993年被确定为人X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)中的缺陷蛋白。这种蛋白在B细胞各个发展阶段均有表达(除了最终分化的浆细胞),此外在骨髓细胞和红系祖细胞中也有少量表达。

       BTK活化过程复杂。细胞膜上的一些受体受到相应配体的刺激后被激活,活化的受体会募集并磷酸化胞内的信号转导激酶PI3K,磷酸化的PI3K接着将膜上的磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)转化为第二信使分子肌醇三磷酸(PIP3)。PIP3结合到BTK的PH结构域,BTK随后会被募集至细胞膜,随后BTK Tyr-551 残基被Syk和Lyn激酶磷酸化。BTK接着在Tyr-223残基进行自磷酸化反应从而具备生理活性。

       5、临床优势

       每日给药一次,副作用较轻;

       首个BTK抑制剂,对B细胞恶化的增殖、粘附、趋向等有效;

       首个也是唯一1个FDA批准用于治疗Waldenstrom巨球蛋白血症的药物;

       首个也是唯一1个用于之前接受过全身治疗的cGVHD患者;

       III期RAY试验,MCL患者应答时间持续35.6个月,达到完全响应;

       III期RAY试验,MCL患者中位OS(42个月)明显优于Torisel(27个月)。

       表1. 伊布替尼在国内的部分3期临床试验

       整理自药渡数据库

       6、同靶点品种

       通过查询,除2013年首个BTK抑制剂伊布替尼上市后,2017年又一替尼类药物Acalabrutinib(治疗套细胞淋巴瘤)获批上市。在研药物当中,国内企业济神州的泽布替尼已进入到NDA阶段,获批在即;临床III期品种为国外企业Principia Biopharma的PRN-1008,当前研发状态处于进行当中,不过,其适应症为免疫系统疾病寻常型天疱疮;临床II期品种、I期品种各有17个品种在线;整体趋势见下图。

       图. BTK抑制剂全球研发状态(2019.8,整理自药渡数据库)

       7、国内伊布替尼的注册申请

       截至发稿(2019.8),国内对于伊布替尼的注册申请,除原研公司已获批进口外,国内企业杭州中美华东制药有限公司、山东新鲁医药有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司、徐州万邦金桥制药有限公司、北京深蓝海生物医药科技有限公司、浙江银河娱乐网站网址大全股份有限公司、上海汇伦江苏药业有限公司、哈尔滨珍宝制药有限公司,均以化药3.1类状态进行注册申请,结论均为批临床。值得一提的是,原研公司除以5.1申请进口外,还以化药2.4进行申请,最近信息为提交补充申请。

       8、小结

       伊布替尼,能够以靶点BTK首个药物状态上市,并5年内取得如此傲人的市场反馈,可以说,在验证了靶点的同时,也带来了各方面的收益,为这类药物开了个好头。如文中所述,全球对于该靶点,无论是新药、还是仿制药,都在持续开发当中,适应症也在不断扩展,BTK抑制剂的潜力依旧存在,值得深挖。而进一步对于我国来说,同类药物泽布替尼已进入到NDA阶段,且正在不断的向FDA进军,值得业内关注。总的来说,伊布替尼引领的BTK抑制剂,在未来的一段时间内,空间扩展潜力还是很大的!

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