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       近日，The Medicines公司在2019欧洲心脏病学会年会（ESC）上公布了 PCSK9靶向RNAi长效药物Inclisiran三期临床（ORION-11）结果。该研究证明Inclisiran耐受性好、安全性高等特点，且患者一年只需要接受两次皮下注射，即可显著保持长效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。这一成果受到了医药界及患者广泛的关注，Inclisiran也被视为降脂领域他汀类（如立普妥）药物之后取得的重大进步。下面，笔者为大家梳理一下最为关注的焦点。

       一．Inclisiran及其临床研究

       Inclisiran是生物制药公司The Medicines Company开发的一种RNAi疗法，也是小干扰RNA类别中的首个降胆固醇疗法，靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）。Inclisiran作用机制如图一所示，其可显著降低肝 脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇的能力，从达到降脂的功效。

       图一 Inclisiran作用机制

       此次披露的ORION-11临床研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，入组患者达1617位。患者入组后，在0月、3月各皮下注射一次Inclisiran（300mg），此后每6个月皮下注射一次（300mg）。研究结果显示，a.经安慰剂校正后inclisiran组低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降低达54%（p＜0.0001）；b.治疗第90天至第540天，经安慰剂校正后Inclisiran组时间-平均低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低达50%（p＜0.0001）。

       安全性方面，安慰剂组和inclisiran组仅在致死性和非致死性心肌梗塞（2.7% vs 1.2%）以及致死性和非致死性卒中（1.0% vs 0.2%）有差异；在严重不良事件（22.5% vs 22.3%）、死亡率（1.9% vs 1.7%）、恶性肿瘤（2.5% vs 2.0%）及肝功能相关指标上均相似，临床相关注射部位反应发生率很低（0.5% vs 4.7%）。这些数据证明了Inclisiran较现有降脂药物在安全性方面的优势。

       此外，The Medicines公司透露Inclisiran的另外两项III期研究（ORION-9、ORION-10）也正在顺利进行，将于近期公布研究数据并将快速布局上市申请。

       二．PCSK9抑制剂带来的降脂药"后他汀时代"

       我们前面提到，inclisiran是一款新型PCSK9抑制剂。PCSK9是一种肝细胞合成的丝氨酸蛋白酶，在血液中循环可与LDL受体(LDL-R) 结合并形成复合体，而后被肝细胞内溶酶体降解，从而导致细胞表面LDL-R数量下降；LDL-R是肝细胞从血液中摄取并代谢LDL的关键因子，因此，PCSK9可升高LDL-C水平。现有研究表明，携带PCSK9功能增益性基因突变的人群，其机体内LDL-C水平显著增加; 反之，PCSK9 功能丧失性突变则可降低机体内LDL-C。

       目前，已有安进的Repatha（evolocumab）、赛诺菲/再生元的Praluent（alirocumab）两款靶向抑制PCSK9的单克隆抗体药物获批上市。值得一提的是，安进旗下的Repatha(依洛尤单抗，evolocumab)已于今年8月进入我国，用于成人或12岁以上青少年纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗，这也是首款在我国上市的PCSK9类降脂药。由于在治疗上显示出的较大优势，PCSK9类降脂药也被称为降脂药物进入"后他汀时代"的标志。

       三．RNAi带来的新概念药物

       另一个值得关注点是：Inclisiran是一款RNAi疗法。2018年全球首个RNAi药物Onpattro(patisiran)获批上市批准用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性，标志RNAi 药物时代已经到来。而多年来各大药企、药物研究机构在该领域的努力，让诸多RNAi药物已经进入进入了临床研究，且有Inclisiran、lumasiran、vutrisiran、QPI-1002、SYL1001等多个已经处于临床后期，因此，有界内人士也称当下为：RNAi 疗法收获期。

       图二 临床研究中的RNAi药物

       图二是目前临床研究中的RNAi药物，治疗领域包括各种肿瘤、罕见病、HIV感染，高血脂等多种疾病。这也显示了RNAi药物在疾病治疗上广泛的应用价值。

       小结

       心血管疾病是全球重大公共卫生问题之一，其病理基础是动脉粥样硬化。而血脂异常是动脉粥样硬化发生、发展的重要因素。尽管目前已有的他汀类药物耐受性良好，但其不良反应使部分患者不能耐受他汀治疗或难以足量服用。因此，更多能够安全有效的药物称为了诸多患者的迫切需求。Inclisiran作为降脂药物步入"后他汀时代"的又一款新型药物，也被寄予厚望。希望Inclisiran不负众望，未来在降脂药领域发挥其重要作用。

       参考文献：

       1. The Medicines Company Announces Positive Topline Results from First Pivotal Phase 3 Trial of Inclisiran. 2019；

       2. The current state and future directions of RNAi- based therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery，2019；

       3. Homozygous familial hypercholesterolaemia: newinsights and guidance for clinicians to improve detection and clinicalmanagement.A position paper from the Consensus Panel on FamilialHypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. 2014；

       4. Research progress of the new cholesterol-lowering drugs: proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors, 2018;

       5. Inclisiran as siRNA drug for treatment of dyslipidemia, 2018.       

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。