2019年11月22日欧洲药物管理局（EMA）和欧盟委员会（EC）更新了欧盟“人用药品标签和说明书中辅料”的指南附件（Annex to the European Commission guideline on ‘Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal products for human use’），本次更新的内容主要是关于辅料中的乙醇信息，下面是更新前后有关 乙醇 信息的对比，可以看出给药途径更加细化，规定更加细致。

表1  更新之前附录列表中关于辅料乙醇的信息

表2  更新后附录列表中关于辅料乙醇的信息

        根据第2001/83/EC号指令，所有非肠道、眼部和局部药物产品中的辅料必须在标签上标明（外包装或如果没有外包装，直接在包装上）。另外根据指令2001/83/EC第59(1)(f)(iv)条，所有辅料必须在包装说明书上按名称注明。

        下面我们就引用欧盟人用药品标签及包装说明书中的辅料《标签及包装说明书中的辅料指南》中关于乙醇的问答中的几个问题，与大家一起加深了解乙醇的作用及安全性问题：

         什么是乙醇，为什么用其作辅料？

        在药品生产中，乙醇常常用作溶剂来提高药物的溶解度。乙醇可用作中草药产品(液体提取物和酊剂)的提取溶剂。在这种情况下，乙醇的使用对于提取一些对疗效很重要的成分是必要的。乙醇也可用于生产适当浓度的顺势疗法制剂酊剂和许多液体顺势医疗产品。乙醇具有抑菌、杀菌、杀菌剂和抗病毒活性。此外，乙醇还具有防汗、防渗、收敛和止血的作用。值得注意的是，乙醇作为一种内源性物质存在于人的血液中，可能是在肠道中产生，平均浓度为1.5 mg/L[2]。根据文献资料研究中的数据, 清醒的人血液中内源性乙醇浓度低达0.39±0.45μg/mL（0.039mg/dL）。

        哪些药品中含乙醇？

         乙醇可以作为许多口服液配方和非处方药物的溶剂，如咳嗽和感冒药、铁补充剂以及旨在改善药物溶解度的顺势疗法制剂。特别是，中草药产品可能含有大量的乙醇。在欧盟，含有乙醇的药物包括雷尼替丁、速尿、甘露醇、苯 巴 比 妥、三甲氧苄氨嘧啶、复方新诺明和扑热息痛等。乙醇也是治疗皮肤疾病的几种局部制剂的成分之一。乙醇也作为一种抗菌防腐剂用于溶液中。值得注意的是，含有95%乙醇的制剂也可经皮作为硬化剂使用(如用于某些血管疾病的治疗)。

        乙醇的安全性问题有哪些？

        乙醇是中枢神经系统(CNS)抑制剂，成人轻度至中度乙醇中毒的症状包括欣快感、共济失调、镇静、攻击行为、恶心和呕吐。高剂量时还可引起呼吸抑制或衰竭和心血管**，如房性心动过速、房颤、心律失常、房室传导阻滞、低血压、充血性心力衰竭和严重心肌抑制。酒精代谢随年龄的变化而变化，但由于大多数文献与急性中毒有关，因此代谢成熟以及短期和长期使用低量和高量乙醇的不良反应都存在不确定性。在儿童中，乙醇中毒的症状是低血糖、低体温和昏迷。急性**接触后出现的其他**包括癫痫发作，通常由儿童低血糖、低张力、低反射、胃炎、消化道出血、急性肝炎、急性胰 腺炎、横断肌溶解、低钾血症和乳酸性酸中毒引起。在新生儿中，由于新生儿的皮肤不成熟，皮肤对乙醇的吸收是显著的(特别是在遮挡情况下)，这可能导致明显的局部反应和全身**。在科学文献中，乙醇被认为是一种生殖和发育**物质。乙醇可能引起遗传缺陷，这可能是由其代谢物乙醛介导的。此外，饮用酒精饮料是国际癌症研究机构(IARC)和国家毒理学计划(NTP)列出的已知的人类致癌物。值得注意的是，长期接触药物中即使是低水平的乙醇对儿童健康和发育的影响尚未得到评估。对儿童胎儿酒精综合症(FAS)和胎儿酒精效应(FAE)的研究和观察直接证明了慢性酒精接触对神经和认知发育过程有严重的有害影响。此外，成人药物中不鼓励使用乙醇，原因包括与其他药物的相互作用、疾病、对驾驶性能的影响、成瘾问题、怀孕和母乳喂养等多种原因。

        为何要更新包装说明书中的信息？

        更新包装说明书的主要原因是根据不同的年龄组别调整阈值。目前，欧盟尚无针对儿童人群的酒精标签阈值的指南。的确，关于儿童年龄组乙醇可接受性的资料很少，而且分布在各种来源上。根据法国药品管理局的一项审查，除非必要，儿童用药品中不应含有乙醇。如果用于儿童，乙醇量不应产生大于0.125 g/L的血液酒精(乙醇)浓度(BAC)。此外，应调整药物中乙醇的总体积，以便在涉及整个包装的儿童意外中毒事件中无法达到潜在致死剂量(3 g/kg)。FDA也建议在儿童用药品中不要含乙醇。但如有必要，乙醇用量不应产生大于0.25 g/L的BAC，且/或OTC液体制剂的乙醇含量不应超过5%。世界卫生组织（WHO）建议将6岁以下儿童的OTC产品中乙醇含量控制在0.5%以内，6-12岁儿童的OTC产品中乙醇含量控制在5%以内，12岁以上儿童的OTC产品中乙醇含量控制在10%以内。然而，这些限制并没有考虑到实际的给用剂量。

        包装说明书中更新信息的建议

        除非有正当理由，否则医药产品中不应含乙醇。考虑到治疗的频率和持续时间(急性和慢性)、病情的严重性、可用的合适替代疗法、酒精接触(BAC)和年龄，如果益处大于风险，使用乙醇是可以接受的。

         作为使用乙醇的理由的一部分，应该讨论为什么其他辅料不能在配方中发挥乙醇的作用。

        在有必要使用乙醇的地方，应讨论如何减少乙醇的接触。

        由单一剂量上升的理论血液酒精浓度(BAC)，应使用标准公式进行估计(参见附件中的“血液酒精浓度的理论计算:限制和假设”)。

        长期接触药物即使是低限度的乙醇后，关于儿童健康和发育影响的资料也很少。重复的短期使用与长期使用的效果相似。然而，接受不超过内源性BAC (1.5 mg/L)的剂量似乎是合理的。如果药物中含有大量乙醇，应考虑在医生的监督下限制对患者的供应(仅限处方)，以控制重复的短期使用。

        任何药品中的 乙醇 总量都应调整到这样一种水平，即在儿童意外中毒的情况下，不可能达到1.8 g/kg的潜在致死剂量(对应于预测的3 g/L的BAC升高)

        参考资料：

        1、Questions and Answers on Ethanol in the context of the revision of the guideline on ‘Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use’

        2、Annex to the European Commission guideline on ‘Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal products for human use’ (SANTE-2017-11668)

 笔者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。