近日，根据NMPA官网消息，诺华的曲美替尼（受理号：JXHS1900090、JXHS1900091）/达拉非尼（受理号：JXHS1900092、JXHS1900093）组合疗法第2个适应症的上市申请已经变更为"在审批"，预计近期将获批上市。此次获批适应症预测是非小细胞肺癌，去年12月，该组合疗法已在国内获批黑色素瘤。

       （资料来源：NMPA）

       曲美替尼-FDA批准的第一个激酶别构抑制剂

       曲美替尼（Trametinib：商品名：Mekinist/迈吉宁）最初是通过高通量细胞活性筛选的方法得到的MEK抑制剂，于2013年5月获批单药用于携带BRAFV600E/K突变的晚期黑色素瘤患者，是FDA批准的第一个激酶别构抑制剂。

       达拉非尼-FDA批准的第三个治疗转移性黑色素瘤的药物

       达拉非尼（Dabrafenib，商品名：Tafinlar/泰菲乐）是一款BRAF抑制剂，于2013年5月获FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤和不能行手术治疗的黑色素瘤患者，该药不能用于野生型黑色素瘤，使用前需检测BRAFV600E突变。达拉非尼也是继维罗非尼、易普利单抗后FDA批准的第三个治疗转移性黑色素瘤的药物。

       双剑合璧疗效大-黑色素瘤、小细胞肺癌和甲状腺癌均获批

       曲美替尼和达拉替尼就如同一对双胞胎，通常采用联合治疗的方式对抗癌症，目前FDA批准的适应症包括：黑色素瘤、小细胞肺癌和甲状腺癌；NMPA获批的适应症为黑色素瘤。

       BRAF是一种原癌基因，大约8%的人类肿瘤发生BRAF突变，其绝大部分突变形式为BRAFV600E突变，主要发生于黑色素瘤、甲状腺癌和结肠癌中。该突变导致下游MEK/ERK信号通路持续激活，对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。进一步研究发现，在BRAFV600E突变的肿瘤细胞中，BRAFV600E与MEK抑制剂合用可增加肿瘤细胞凋亡水平，一项I/II期试验显示，与单独用药相比，达拉非尼联合曲美替尼几乎使反应持续时间加倍，并显著提高PFS。

       正因为曲美替尼和达拉替尼组合疗法的出色疗效。FDA陆续批准了曲美替尼和达拉替尼组合疗法用于黑色素瘤、非小细胞肺癌以及甲状腺癌等多个适应症。

       2014年1月，FDA批准了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E/K突变型转移性黑色素瘤患者；

       2017年6月，FDA又批准了达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者，总有效率超过 60%，疾病缓解时间长达12.6个月；

       2018年5月，FDA批准达拉非尼与曲美替尼联合治疗BRAF V600E突变阳性、局部晚期或转移性甲状腺未分化癌（ATC），且没有标准的局部治疗方案的患者；

       2019年12月，NMPA批准达拉非尼与曲美替尼联合治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤。

       BRAFV600突变NSCLC患者带来新疗法

       作为中国发病率最高的肿瘤，每年肺癌发病约78.1万，其中80%以上是NSCLC；而在所有NSCLC患者中，又有约1-3%的患者存在BRAFV600突变。这一类患者在以前的主要治疗手段仍是化疗，曲美替尼/达拉非尼组合疗法的出现，堪称肺癌治疗领域的一个重要里程。

       达拉菲尼+曲美替尼的批准使BRAF V600E继EGFR、ALK和ROS-1之后，成为转移性非小细胞肺癌第4个可操作的基因生物标志物，但在这之前，需先对肺癌患者进行基因组检测。

       2019年销售额13.38亿美元，同比增长16%

       据米内网数据库， 曲美替尼/达拉替尼联合疗法获批上市后，其全球销售额逐年看涨，2019年实现13.38亿美元，同比增长15.8%。

       （资料来源：米内网）       

       作者简介：菜菜，上海交通大学药学硕士，曾工作于科学技术情报研究所，现为药监系统从业人员，擅长解读行业法规、药研动态等。

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