导读：mRNA、siRNA、CCR5拮抗剂等多类研发管线。,

       面对不同的疾病，不同的药物发挥各自的“十八般武艺”极力对抗，守护好身体的每一座“城池”。他们的“招数”各有不同，比如日前获批的全球首款靶向TROP-2抗偶联药物Trodelvy，它的“招数”是以帮助癌症生长、分裂和扩散的Trop-2受体为靶点发挥药物作用。近日《基因工程与生物技术新闻》（GEN）整理了161个治疗COVID-19候选药物，这些药物大体分为抗体、抗病毒 药物、RNA治疗和**。那么，最被看好的研发管线又在COVID-19大流行期间“大展拳脚”的有哪些呢？

       mRNA**

       全球首个获批临床试验的新冠病毒**是来自Moderna公司的mRNA**mRNA-1273，这也让mRNA**一时“名满天下”。mRNA**具有临床前研发时间短、产业化快等优势。

       mRNA**是基于已获得的病原体抗原序列制备出对应的mRNA，通过递送载体包裹mRNA，然后将其注入人体，进入人体后mRNA在细胞内释放并表达抗原蛋白，人体的免疫系统会识别这些特异性抗原，刺激人体产生免疫反应。mRNA**主要分为两类，一是能自我扩增（self-amplifying or replicon）的RNA**，另一种是非复制型（non-replicating）RNA**。

       国外mRNA**领先企业有美国的Moderna、德国的BioNTech和CureVac。而国内较为突出的是斯微生物。

       mRNA**目前主要是应用在肿瘤、传染性疾病和罕见病领域。Moderna的研发管线走在较为前列的是巨细胞病毒** mRNA-1647、针对实体瘤的**mRNA-4157。根据Moderna官网数据显示，Moderna的研发管线其中有8项为预防性**、两款抗肿瘤**。且已有3个候选产品进入临床Ⅱ期。     

       同样有新冠**进入临床试验的另一家企业BioNTech，最出名的为其针对转移性黑色素瘤的**BNT122，这款**也已开展了临床Ⅱ期试验。另外还有7项**进入了临床Ⅰ期试验，包括针对卵巢癌、HPV、前列腺癌等多种疾病。    

       斯微生物是首家将mRNA药物及高端纳米制剂平台带入中国的公司，他们的研发管线主要是在肿瘤免疫学流域，目前进展最快的为个性化肿瘤**。      

       CCR5拮抗剂

       上个月CytoDyn向FDA提交了研究性新药申请（IND），进行leronlimab（PRO 140）的II期临床试验，以验证leronlimab（PRO 140）治疗COVID-19呼吸系统并发症的有效性和安全性。Leronlimab是一款CCR5拮抗剂，原用于艾滋病（HIV）的治疗。目前已经上市的CCR5拮抗剂是辉瑞（Pfizer）的抗艾滋病药物Maraviroc（马拉维若）。

       CCR5作为G蛋白偶联因子超家族（GPCR）成员的细胞膜蛋白，是HIV-1入侵机体细胞的主要辅助受体之一。以CCR5为靶点的HIV-1受体拮抗剂越来越受关注，主要有趋化因子衍生物、非肽类小分子化合物、单克隆抗体、肽类化合物等4类。CCR5拮抗剂具有抗病毒活性强、亲和力高的特性。CCR5拮抗剂不止应用于艾滋病的治疗，在抗肿瘤作用方面也显示出了巨大的潜能。

       CytoDyn是一家专注于开发新型人源化CCR5拮抗剂leronlimab(PRO140)用于多种治疗适应症的后期临床阶段生物技术公司。CytoDyn的研发管线有三种放向，分别是针对HIV的研究、针对肿瘤的研究和免疫学方面的研究。目前CytoDyn已有两款针对HIV且与CCR5拮抗剂相关的疗法进入了临床Ⅲ期试验，有四种疗法进入了临床Ⅱ期试验。这次用于治疗COVID-19的leronlimab，CytoDyn公司也曾宣布会对其进行关于黑色素瘤,胰 腺癌,乳腺癌,前列腺癌,结肠癌,肺癌,肝癌和胃癌等8种癌症适应症的临床前研究。   

       此前有1款由国内企业开发的CCR5靶点新药，复旦张江控股子公司上海靶点药药物有限公司开发的尼非韦罗（nifeviroc）。该药于2007年获得临床批件，但是后续无公开信息批露。

       Janus激酶(JAK)抑制剂

       由Incyte和诺华（Novartis）联合开发的Jakafi（ruxolitinib,鲁索替尼），计划在COVID-19患者中开展一项三期临床试验。Jakafi是一种口服的Janus激酶1和Janus激酶2（JAK1/JAK2）抑制剂。适用于经骨髓纤维化疗法耐药或治疗无效,或不适合骨髓移植治疗骨髓纤维化患者。日前，诺华公布了Jakafi治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（GvHD）患者的数据，结果显示优于现有最佳疗法。

       JAKs属于细胞质酪氨酸激酶家族，其功能是转导细胞因子（如干扰素）介导的信号。与其相关的还有酪氨酸激酶相关受体、转录因子STAT，他们构成了JAK-STAT信号通路。这条信号通路参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。

       已经上市的JAK抑制剂除了Jakafi，还有Incyte和礼来公司（Eli Lilly ）共同开发的巴瑞克替尼（Baricitinib），常用于成年人治疗中度至重度活动性类风湿关节炎；辉瑞研发的Tofacitinib（枸橼酸托法替尼），该药用于治疗成人患者的对甲氨喋呤应答不充分或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎；安斯泰来（Astellas）研发的用于治疗常规疗法效果不明显的类风湿性关节炎Peficitinib。

       全球开发JAK抑制剂的企业主要是Incyte、辉瑞、吉利德、礼来、艾伯维这几家公司，国内则有江苏恒瑞、药明康德、四川科伦博泰生物医药等企业。JAK抑制剂主要作用一般为类风湿性关节炎、骨髓纤维化、特应性皮炎和克罗恩氏病等自身免疫性疾病，比如吉利德的Filgotinib，它针对类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和银屑病性关节炎四种疾病的研究已进入临床Ⅲ期试验；也有少数针对实体瘤，淋巴瘤的研究。      

       DNA药物

       在COVID-19大流行期间，引起我们关注的DNA药物是Inovio Pharmaceuticals研发的DNA**INO-4800，这款**在本月初已经开始了临床试验，还得到了CEPI和比尔及梅琳达盖茨基金会的资助。

       以Inovio为例，这家公司正在利用其优化的质粒设计和递送技术开发DNA药物，以治疗和预防与人乳头状瘤病毒（HPV）、癌症和传染病相关的疾病。Inovio的研发管线主要分为四个方面，分别是针对HPV的研究、针对免疫肿瘤学方面的研究（包括胶质母细胞瘤和前列腺癌）、针对传染性疾病的研究（比如HIV、埃博拉、MERS等）和基于DNA的单克隆抗体研究，这些研究大多已进入临床Ⅱ期试验。   

       siRNA药物

       Vir Biotechnology和Alnylam在COVID-19治疗药物“大舞台”上带来的是，小干扰RNA（siRNA）药物。这两家公司于2017年10月启动合作研发治疗传染病siRNA药物。Vir Biotechnology的研发管线内容显示，它和Alnylam共同研发针对乙型肝炎病毒（HBV）的药物VIR-2218已进入临床Ⅱ期。全球首款 siRNA药物就是Alnylam的Onpattro （Patisiran），在2018年获FDA批准上市，用于由 hATTR 引起的多发性神经病患者的治疗。   

       RNA干扰（RNAi）是一种抑制疾病相关基因表达和诱导转录后基因沉默的有效手段。RNA干扰的过程中，siRNA沉默基因为治疗疾病提供了新的治疗方法。

       诺华（Novartis）研发的siRNA降胆固醇药物inclisiran就已用于治疗成人高脂血症的研究，上个月公布了这款药物的3项关键III期临床试验的结果，均达到了主要终点。另外辉瑞、赛诺菲、罗氏及默沙东等在内的众多全球制药巨头都已加入到了siRNA 药物的开发队列中。     

       国内的苏州瑞博也是一家致力于开发RNA干扰技术的创新型药物研发企业，今年1月，其自主研发的小核酸药物RBD1016注射液的临床申请获得NMPA受理。另外还有关于急性前部缺血性视神经病变（NAION）、Ⅱ型糖尿病、前列腺癌的药物已进入了临床试验。