乳腺癌，女性第一大癌，严重威胁生命健康，药物开发一直火热！至今，已有多类药物用于其预防和治疗，CDK4/6抑制剂就是非常重要的一类靶向药物！辉瑞公司的Palbociclib，作为first-in-class品种，2019年全球销售额近50亿美元；而国内CDK4/6创新赛道，更是由江苏恒瑞领跑，且多个知名创新型公司均有品种布局，竞争异常激烈！

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       CDK4/6靶点通路介绍

       CDK，细胞周期蛋白依赖性激酶，属丝/苏氨酸蛋白激酶家族，参与细胞周期，为肿瘤领域重要的开发靶点。

       CDKs主要分为两类：一类参与细胞周期调控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；另一大类参与转录调节，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。

       其中，CDK4、CDK6被用于研究与开发的最为深入，在很多肿瘤中，都存在“cyclinD–CDK4/6–INK4–Rb通路”异常。这条通路的改变，可以加速G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对其的干预成为一种治疗策略，CDK4/6也因此而成为重要的抗肿瘤靶点之一。

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       3个上市品种+重要临床开发品种

       全球范围，目前已上市的CDK抑制剂已有3个，均靶向于CDK4/6，同期进入临床阶段的品种已有数十个，当然，仍以CDK4/6为主要开发方向。

       首个获FDA批准上市的品种为Palbociclib（哌柏西利），由辉瑞开发（商品名Ibrance），适应症为“与雌激素疗法联合用于雌激素受体阳性乳腺癌患者的治疗”。凭借较好的药效/药代数据，2004年该品种即被开发用于治疗实体瘤，后进一步随着III期数据的反馈，FDA加速批准其与来曲唑联合用药用于治疗HR+/HER2-绝经后转移性乳腺癌的一线药物。

       全球销售额方面，2015年上市的Palbociclib，于第2年（即2016年）即突破20亿美元，且连年递增，2019年已经成长为全球年销近50亿美元的品种，位列2019年全球药品销售榜单第15位，小分子第5位（前四分别为阿哌沙班、来那度胺、伊布替尼、利伐沙班）；经预测，其销售额还会呈现一定的增长。

       在首个药物Palbociclib上市后，紧接着于2017年相继两个CDK4/6抑制剂获批上市，分别是诺华公司的Ribociclib和礼来公司的Abemaciclib。

       Ribociclib，2017年3月获FDA批准上市，适应症为“用于治疗绝经后妇女的HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌”。

       Abemaciclib，2017年9月获FDA批准上市，用于与氟维司群联用治疗此前接受过内分泌疗法但病情出现进展的HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成人患者。后2018年获FDA批准扩大适应症，即与芳香酶抑制剂构成的组合疗法作为初始疗法治疗患有HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌的绝经期患者。

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       国内创新品种统计

       国内CDK4/6抑制剂开发速度最快的为江苏恒瑞开发的SHR6390，目前已经进入临床III期，该品种最早于2014年注册申报I类新药，2018年开展联合来曲唑治疗HR+/HER2-的晚期乳腺癌Ib/II期临床研究，2019年开展SHR6390联合氟维司群治疗二线HR+/HER2-的晚期乳腺癌的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究。

       进入II期临床的CDK4/6抑制剂当前共有3个，分别是贝达药业的BPI-1178、重庆复创的FCN-437、兆科肿瘤药物的Zotiraciclib。值得一提的，Zotiraciclib除了是CDK4/6抑制剂外，还是JAK及FLT-3抑制剂，临床适应症已扩展到胶质瘤和间变性星形细胞瘤。

       进入到临床I期的品种则相对较多，国内＞10个品种在研；如上海君实生物、基石药业、贝达药业、正大天晴、江苏豪森、四环医药、复星医药等均有品种布局。

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       小结

       综上，即为CDK4/6抑制剂的当前全球开发状态。从全球角度来看，Palbociclib的销售额还在持续增长，榜单名次很容易再提一提；而国内创新品种的分布已成梯次，未来的竞争必将非常激烈。因此，在后的企业若想于CDK4/6领域有所作为，难度就非常大了。不过，CDKs毕竟是个庞大的家族，其他亚型的药物开发也在火热进行，一些品种的进展也是相当快的，未来前景还是非常不错的！

       参考资料：

       1.Selective inhibition of CDK4/6: a safe and effective strategy for developing anticancer drugs. Acta Pharmaceutica.

       2.Senescence as a therapeutically relevant response to CDK4/6 inhibitors. Oncogene.

       3.The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy. nature.com/reviews.

       4.NATURE COMMUNICATIONS (2020)

       5.Cyclin D as a therapeutic target in cancer. AUGUST.

       6.CDK抑制剂在抗肿瘤领域的研发进展.药学进展.

       7.Pharmaproject

       8.FDA官网/NMPA官网/CDE官网