奥希替尼,是近年来“替尼类”药物家族中受关注度较高的品种之一。它有很多光环,如“首 个上市的3代EGFR抑制剂”、“阿斯利康研发最快的项目之一”、“不到3年完成临床到上市”、“由2线晋升为1线治疗”、“上市5年年销实现30亿美元”,等等。那么,奥希替尼都有怎样的技术特点?又有怎样的临床特征?本文将尽可能地多做介绍。
未解决的临床需求
甲磺酸奥希替尼(Osimertinib mesylate),开发公司为英国的阿斯利康,为不可逆EGFR-T790M抑制剂,基于II期临床的客观缓解率和持续应答时间等数据,获FDA快速批准上市,用于治疗接受EGFR-TKI治疗后EGFR-T790M突变的NSCLC。2015年获批,2017年全球销售额近10亿美元,2019年全球销售额>30亿美元。
PS:T790M突变是指EGFR20号外显子中第790氨基酸位点的苏氨酸(T)被甲硫氨酸(M)替代,即T790M,基因水平表现是ACG突变成ATG;T790M改变EGFR酪氨酸激酶结构域构型,TKIs与EGFR结合障碍导致耐药。
知识产权布局与国内注册状态
奥沙替尼的核心化合物专利,其PCT申请的国际公开号为WO2013014448A1(申请日2012.07.25),已在美国、日本、中国获得授权;US公开号为US8946235B2,CN公开号为CN104109151A/CN10410916A/CN103702990B(申请日2012.07.25)。
除化合物专利外,当前的制剂专利国际公开号为WO2015101791A1(申请日2015.01.02),适应症专利国际公开号为WO2015150826A1(申请日为2015.04.02)。
该品种的国内药品注册,原研公司阿斯利康最早于2014年6月申请化药进口IND,并在这之后相继以5类药、2类药分别进行申报注册,但至今尚无国内制药公司对该品种进行仿制注册申报。
奥希替尼临床前数据特点
在EGFR重组酶实验中,奥希替尼对L858R/T790M和L858R型EGFR的IC50分别为1、12nmol·L-1,对野生型EGFR的活性极低,对L858R/T790M型EGFR有效率比野生型EGFR高近200倍。
在PC9(19Del)或H1975(L858R/T790M)的小鼠异种移植模型中,每日给予1次奥希替尼以剂量依赖性方式诱导肿瘤明显缩小。在这两种模型中,以2.5mg·kg-1·d-1的剂量时开始观察到肿瘤缩小,5mg·kg-1·d-1的奥希替尼组与6.25mg·kg-1·d-1的吉非替尼组相比,吉非替尼组小鼠的肿瘤缩小速度较慢并且在90d后肿瘤再次出现增长,而奥希替尼组的肿瘤在观察期内持续缩小且没有出现反弹。
体外药动,对体外人肝细胞(肝微粒体)代谢作用广泛,血浆蛋白结合率较高。药物相互作用,对相关的细胞色素P450酶系的IC50值为uM级别;安全性评价,hEGR的IC50值为微摩尔级别,Ames和微核试验均为阴性。
另,虽然胰岛素样生长因子1受体和胰岛素受体在其激酶结构域中也具有甲硫氨酸,类似于T790M EGFR受体,但奥希替尼及其代谢产物对该受体家族没有活性。
奥希替尼临床数据特点
AURA/AURA2:针对411例(67.9%为EGFR19外显子缺失,28.7%则为L858R突变)至少接受1次EGFR抑制剂治疗的EGFR-T790M突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的临床试验显示,397名患者中ORR为61%,客观反应人数为242名,其中有240人出现部分应答(PR),2人出现完全应答(CR)。
AURA3:奥希替尼对比铂类联合培美曲塞化疗治疗经一线EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC的随机III期临床,结果显示419例T790M突变患者(2:1随机分配至治疗组和铂类联合培美曲塞化疗组),奥希替尼组较培美曲塞化疗组PFS明显改善,分别为10.1vs4.4个月,ORR也明显优于化疗组,分别为71%vs31%,中位缓解持续时间奥希替尼组达到9.7个月,而化疗组仅为4.1个月。奥希替尼最常见的相关不良反应为腹泻(29%)和皮疹(28%),≥3级治疗相关不良事件发生率为6%,明显低于化疗组34%。此外,在AURA3研究脑转移亚组分析中,伴有CNS转移的患者116例,其中可评估疗效患者46例;奥希替尼组的ORR和中位DOR分别为70%和8.9个月,明显优于化疗组的31%和5.7个月。表明奥希替尼是具有CNS转移的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的首选治疗方案,可以避免全脑放射造成的认知功能障碍。
在临床试验中,奥希替尼表现了较好的耐受性,其不良反应发生率要明显低于第1、第2代EGFR-TKI;在240mg/d剂量下,没有观察到中毒反应。最常见的不良反应发生率为腹泻(42%),皮疹(41%),皮肤干燥(31%),神经**(25%),4.4%的病人因为耐受性原因,减少给药剂量或终止治疗。导致剂量减少或者治疗中断的主要原因是QT间期延长(2.2%)和嗜中性白血球减少症(1.9%);严重不良反应的发生率为2%,主要是导致肺炎和肺栓塞。
曾经的同期竞品-Rociletinib(CO1686)
奥希替尼的早期竞争对手,并非我国国内的阿美替尼、艾维替尼、艾氟替尼,而是Clovis Oncology Inc开发的Rociletinib(CO1686),但可惜的是,其在数据方面一直未能突破奥希替尼。如奥希替尼I期临床的AURA试验ORR达77%,中位PFS为19.3月;而Rociletinib的I/II期TIGER-X研究数据显示,46名有T790M突变患者的ORR为59%,且主要不良反应是高血糖。且由于在数据方面整体未能赶超奥希替尼,在最后的NDA阶段,FDA咨询委员会以12:1的投票结果否决了Rociletinib的上市申请。
上市后的临床试验进展
奥希替尼自上市至今,临床试验一直没有中断,比如在我国国内原研公司阿斯利康仍在进行着多项临床试验。
未来
奥希替尼在上市之初,外界对该品种的市场预期为30亿美元,AZ仅用4年的时间即实现了这一预期;且随着一线治疗的全面铺开,奥希替尼的能量还在更大地释放;但其不可避免的耐药问题,也正在明显地呈现出来。对此,原研AZ已经开展了部分临床试验来试图解决T790M继发的突变问题,尤其是在联合用药方面;而与此同时,EGFR-TKI 4代药物的开发已经在路上;故,针对于EGFR-TKI的研发之路,还将继续火热下去!
参考来源:
1.PDB-http://www1.rcsb.org/structure/6LUD
2.临床试验登记官网http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html
3.Mechanisms of osimertinib resistance and emerging treatment options. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2020.07.014
4.Beyond osimertinib: The development of 3rd-generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors. doi.org/10.1016/j.jtho.2020.11.028Get
5.Osimertinib and other third-generation EGFR TKI inEGFR-mutant NSCLC patients. doi:10.1093/annonc/
6.第3代EGFR抑制剂OsimertinibMesylate.CNKI
7.非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制及治疗策略.CNKI
8.非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展.CNKI
9.FDA官网
10.CDE官网
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