本周二（2月9日），美国食品和药物管理局（FDA）ODAC专家咨询小组以10票对0票的投票结果一致对默沙东I-O巨星Keytruda的加速批准表示反对，投票通过了“美国FDA应该推迟决定默沙东Keytruda（pembrolizumab）在三阴性乳腺癌（TNBC）适应症中寻求扩大标签的申请，直到该公司能够提供更多三期临床试验KEYNOTE-522的数据”。

       这标志着这家制药巨头受到了罕见的冷落，而这一冷落早在周二的会议召开之前就已经明确发出了信号。实际上就在上周，美国FDA的工作人员就对KEYNOTE-522的研究结果进行了否定性的评价，他们对此表示怀疑，并指出无论是研究的设计还是结果都不支持在高危早期TNBC患者的辅助治疗中批准抗PD-1疗法。所有10位小组成员都同意美国FDA的评估，即默克应该等待KEYNOTE-522的更明确的数据。

       这项随机试验KEYNOTE-522比较了Keytruda与安慰剂在新辅助治疗环境中联合化疗，以及在辅助治疗环境中作为单一疗法，在1174例高危早期TNBC患者中的疗效。共同的主要终点是病理完全应答率（pCR）和无事件生存率（EFS），而总生存率（OS）被评估为主要的次要目标。2019年公布的KEYNOTE-522第一次中期分析数据显示，与单纯化疗相比，Keytruda加入化疗后实现pCR的TNBC患者数量显著增加，比率分别为64.8%和51.2%，治疗差异为13.6%。

       最近的中期分析数据显示，Keytruda治疗组和安慰剂组的pCR率分别为63%和55.5%，基于所有随机患者的比率差异“仅为7.5%”。美国FDA专家认为，无论肿瘤PD-L1状态如何，新辅助剂Keytruda的pCR仅显示出“微小改善”，具有“值得怀疑的临床意义”。此外，EFS终点未达到其预先规定的统计显著性阈值，且仍不成熟；OS终点无法正式测试，而且还不成熟。下一次中期分析数据预计将在2021年第三季度公布。

       与此同时，美国FDA工作人员还指出，与安慰剂相比，接受Keytruda治疗的患者出现免疫介导的不良事件（AEs）或输液反应的人数更多。此外，接受默沙东药物治疗的患者中有4例死亡。评审人员认为，这可能是由于免疫介导所致的不良事件。”添加Keytruda与免疫介导的AEs增加导致的**增加有关，其中一些AEs可能是严重的、不可逆的，并且/或者需要对可能治愈的或者其他健康的患者进行终生药物治疗。

       2019年，美国FDA批准罗氏Tecentriq（atezolizumab,阿替利珠单抗）与化疗联合用于PD-L1阳性、不可切除、局部晚期或转移性TNBC的成人患者。Tecentriq在2020年第四季度的销售额为7.23亿瑞士法郎（8.01亿美元），比前一年同期增长了25%。默沙东紧追其后，2020年11月，Keytruda获得了美国FDA对其首 个乳腺癌适应症的批准，当时美国FDA批准将其与化疗联合使用，以治疗局部复发、不可切除或转移性TNBC的患者，这些患者的肿瘤表达PD-L1，其综合阳性分为10分或更高。默沙东目前正在寻求拓宽标签，将治疗高危、早期TNBC的患者包括在内，在新辅助治疗中联合化疗，并作为单一药物用于术后辅助治疗。美国FDA已将该适应症审批目标行动日期定为3月29日。

       默沙东指出，KEYNOTE-522研究达到了pCR的双重主要临床终点之一。该公司全球临床开发主管罗伊·贝恩斯（Roy Baynes）表示，“尽管公司对今天会议的结果感到失望，但我们相信Keytruda能够帮助满足这些患者尚未得到满足的医疗需求。默沙东对迄今为止的KEYNOTE-522结果‘充满信心’，包括pCR率以及‘令人鼓舞的’临时EFS数据，并且将继续与美国FDA合作审查我们的申请。”

       其实在投票之前，领导咨询小组的美国FDA肿瘤卓越中心主任理查德·帕兹杜尔（Richard Pazdur）博士曾亲自告诫过默沙东，因该公司基本上希望并猜测KEYNOTE-522研究在统计上会证明是积极的，所以把加速审批置于数据之前。评审人员说，“美国FDA多次向默沙东表达了对KEYNOTE-522试验设计和结果的担忧，并不鼓励提交这一营销申请。”并且在2016年的一次会议上，该机构曾声明，“提议的pCR率提高15%的目标可能不足以预测早期TNBC患者长期预后的改善。”

       就连专家组中的消费者权益倡导者也投了“不通过”票，决定等待更多试验结果，因为他们注意到该治疗方案对患者的**程度很高，但其益处尚不确定，对于患者合理希望达到的效果，他们仍然一无所知。

       病人代表娜塔莉·波蒂斯（Natalie Portis）表示：“尽管美国FDA表示让我们等待审批完成吧，但我有点困惑，为什么要这么匆忙。”一些专家组成员的观点是，他们需要看到生存益处的“确凿证据”，而不是默沙东提供的预测。

       这次投票在许多方面都是一次了不起的会议。ODAC通常会对一种药物进行上下投票——通常会在药品监管机构的热切支持下大力支持开绿灯——而不是要求一家制药公司简单地等待更成熟的数据。这次投票也回避了一个问题，即为什么默沙东会决定加速审批，尽管美国FDA明确指出他们在朝着错误的方向前进。

       或许，默沙东已经习惯了用他们的Keytruda/化疗组合取胜，所以选择快速推进，期待着以往经验帮他们冲过审批。相反，随着他们资深的首席问题官（CSO）罗杰·帕尔穆特（Roger Perlmutter）的离开，首席执行官（CEO）肯·弗雷泽（Ken Frazier）即将退休，此次加速审批失败事件似乎标志着一个令人不安的迹象，表明这家世界顶级药品专营公司也面临困惑。

       其实默沙东于2020年5月提交了这项申请，远远早于帕尔穆特博士最近退休。默沙东称：“我们之所以提交这项申请，是因为这一患者群体的大量需求没有得到满足，也是因为我们和该领域的其他专家坚信数据的力量。”

       参考来源：

       1.UPDATED: FDA panel admonishes Merck with a gentle — and rare — slapdown for rushing its pitch on an accelerated OK for adjuvant Keytruda in TNBC

       2.Merck & Co. fails to secure FDA panel backing for adjuvant Keytruda in TNBC