一、背景

       特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一种病因和发病机制尚不明确的、罕见的、慢性进行性、纤维化性的一种间质性肺病。病变主要局限于肺部，好发于中老年男性，其肺组织学病理和或胸部高分辨率CTHRCT特征性地表现为寻常型间质性肺炎（Usual Interstitial Pneumonia，UIP）。

       其临床特征是局限于肺间质间隙的渐进性瘢痕或纤维化，导致肺功能丧失并最终死亡。表现的症状包括干咳、劳累性呼吸困难和疲劳。在疾病晚期，随着血氧水平的降低，皮肤可能会出现蓝染（发绀），手指末端可能变厚或棒状。随着病情发展，肺动脉高压和右心衰的征象也会被观察到。

       虽然疾病进展是可变的，但进展性纤维化（疤痕）最终导致死亡，患者诊断后中位生存期仅为3-5年。

       特发性肺纤维化患者潜在的严重并发症包括肺动脉高压（Pulmonary Hypertension）、胃食管反流病（Gastroesophageal Reflux disease）、阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep apnea）和冠状动脉疾病（Coronary Artery Disease）。吸烟、粉尘接触、某些病毒感染（如巨细胞病毒、EB 病毒等）、胃食管反流等是IPF的危险因素，端粒酶基因的某些突变可能与家族性IPF有关。

       IPF在普通人群中的患病率为2/100 000~ 29/100 000，发病年龄在中年以上，大量吸烟（>20 包年）的老年男性更多见。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，特发性肺纤维化被收录其中。

       IPF的治疗目标是缓解症状，提高生活质量，减缓或停止疾病进展，提高生存率。强的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸（NAC）已经开始用于治疗IPF的相关症状，但通常不会显著增加预期寿命。肺移植是某些患者的一种选择，可以提高生活质量和预期寿命。其他缓解症状的治疗包括氧疗和肺康复。

  二、IPF相关靶点

   1、转化生长因子β1（TGF-β1）

       TGF-β家族成员包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，参与炎症、创面愈合、细胞外基质积累、骨形成、组织发育、细胞分化和肿瘤进展等。转化生长因子β1 （TGF-β1）是驱动组织纤维化的重要因素，可直接激活Smad信号转导，从而触发促纤维化基因的过表达。研究表明，TGF-β1/Smad通路的失调是组织纤维化的重要致病机制。Smad2和Smad3是促进TGF-β1介导的组织纤维化的2个主要下游调节因子，而Smad7作为TGF-β1/Smad通路的负反馈调节因子，阻断了TGF-β1介导的纤维化。此外，近年报道微小RNA（miRNA）可调节TGF-β1/Smad信号通路，从而影响组织纤维化进程[1]。

       代表药物：吡非尼酮。已于2008年10月16日首次在日本上市。该药已在欧盟、中国、美国批准上市，用于特发性肺纤维化的治疗。

  2、血管内皮生长因子（VEGF）

       VEGF是特异作用于血管内皮细胞的一类糖蛋白，以同源二聚体的形式存在，是具高度生物学活性的促血管生成因子，有强烈的促上皮细胞增殖作用，能促进新血管的形成。VEGF使血管通透性增加；内皮细胞增殖、迁移、细胞间相互粘连；改变细胞外基质，构建新生血管生长环境，在血管生成中起诱导和基因调节作用[2-3]。VEGF受体主要有三种：VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，均为酪氨酸激酶受体。VRGFR- 1、VEGFR-2主要在血管内皮细胞内表达，VEGFR -3表达于淋巴管内皮细胞外。

3、成纤维细胞生长因子（FGF）

       FGF是一类具有广泛生物学活性的肽类物质组成的庞大的蛋白质多肽家族( FGFs）。目前已发现FGF家族有24名成员。FGF-1（又称为酸性成纤维细胞生长因子，aFGF），FGF-2（又称为碱性成纤维细胞生长因子，bFGF），属于拥有广泛地促细胞分裂作用的FGF 家族的一员。其参与一系列的生理过程: 包括胚胎发育、细胞增生、组织修复、肿瘤生长和浸润。FGF-2具有广谱的核分裂、血管生长和神经营养因子的作用[4]。二种结构的生物学活性范围相同，并通过作用于同样的细胞表面受体群发挥作用[5]。

       4、血小板衍生生长因子（PDGF）

       PDGF是由多种细胞分泌的一种细胞因子，它以自分泌或旁分泌的方式作用于组织细胞，在组织修复、胚胎发育、免疫及多种常见疾病中起重要的作用[6]。PDGF通过作用于细胞膜的专一受体而发挥其生物学效应。PDGF最初从血小板中发现，在损伤早期从血小板α颗粒释放出来，启动并加速组织创伤修复。PDGF生物学活性主要包括：

       （1）趋化活性。

       在创伤早期，可以促进周围细胞向创伤部位聚集，配合血小板的凝血作用，激活创伤部位的免疫系统，为创伤修复奠定基础。

       （2）缩血管。

       在创伤初期，可以刺激创伤部位的毛细血管迅速收缩，降低创伤部位的血压与流速，促进血液凝固，为创伤修复创造条件。同时，PDGF可以诱导受损的上皮细胞与内皮细胞分裂增殖，促进血管的形成与再生，为创伤修复提供保证[7]。

       （3）促分裂。

       PDGF通过激活PDGF受体跨膜蛋白传递细胞信号，刺激停滞于G0/G1期的成纤维细胞、神经胶质细胞、平滑肌细胞等多种细胞进入分裂增殖周期[8]。

       （4）参与磷酸酯酶激活与前列腺素代谢。

       PDGF与有受体的细胞作用时，能诱导磷酸酰肌醇循环和花生四烯酸的释放，促进前列腺素、PGI2和PGE2的生成。PGI2和PGE2的增加可能会加速骨吸收，并增加其扩血管以及抗血小板的活性。

 三、抗IPF药物

 01上市药物

 （1）吡非尼酮（Pirfenidone）

       Intermune公司研发的吡非尼酮是一种小分子口服胶原蛋白（Collagen）抑制剂和TGF-β1抑制剂，用于特发性肺纤维化的治疗。2008年10月16日，吡非尼酮获得日本医药品与医疗器械局PMDA批准上市。2011年02月27日，吡非尼酮获得欧洲药品管理局EMA批准。2013年12月25日，吡非尼酮获得中国国家药品监督管理局NMPA批准（国药准字H20133375，商品名艾思瑞）上市，2020年国家医保乙类。2014年10月15日，吡非尼酮获得美国食品药品管理局FDA批准上市（商品名Esbriet）。

       《新英格兰医学杂志》（NEJM）的 ASCEND 研究（确认吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的有效性和安全性的评估）结果显示，治疗 52 周后，吡非尼酮可以有效减缓特发性肺纤维化患者疾病的进展。在吡非尼酮组，与安慰剂组相比，用力肺活量（FVC）预计值的绝 对下降幅度 ≥ 10% 或者患者死亡的比率相对减少 47.9%，而 FVC未降低或患者死亡的比率则相对增加132.5%。同时，吡非尼酮能够降低 6 分钟步行距离减少的幅度，改善IPF患者的无进展生存期。并且，吡非尼酮组较安慰剂组在全因死亡率和特发性肺纤维化相关死亡率中也表现出了差异显著，发生率显著低于安慰组。

       吡非尼酮欧洲地区由Roche Registration Gmbh销售，北京康蒂尼药业股份有限公司负责中国地区的销售，在美国由基因泰克公司负责销售。吡非尼酮2015年-2020年全球销售的百分比增长率为19.60%。

（2）尼达尼布（Nintedanib）

       尼达尼布（Nintedanib）是由勃林格殷格翰研发的一种小分子化学合成药，为VEGF、FGF、PDGF受体选择性拮抗剂。2014年10月美国FDA批准乙磺酸尼达尼布上市用于特发性肺纤维化的治疗。2014年11月21日，乙磺酸尼达尼布获得欧洲药品管理局EMA批准。2015年07月03日，乙磺酸尼达尼布获得日本医药品与医疗器械局PMDA批准上市。2017年09月20日，乙磺酸尼达尼布软胶囊获得中国国家药品监督管理局NMPA批准（商品名维加特），2020年国家医保乙类。

       与接受安慰剂治疗的患者相比，接受尼达尼布治疗的患者中FVC的年下降率显著降低；患者的疾病进展风险与安慰剂相比下降40%；通过SGRQ总评分测量发现，尼达尼布与安慰剂组相比恶化更慢；尼达尼布组在52周时出现IPF急性加重的患者数（2.3%）更少于安慰剂组（13.8%），总死亡率（5.5%）低于安慰剂组的7.8%。

       勃林格殷格翰公司年报显示，乙磺酸尼达尼布软胶囊2019年的销售额为16.71亿美金，2020年的销售额为25.25亿美金，增长51.1%。

  02临床在研的抗IPF药物

       药渡数据显示，目前尚无上市申请药物，临床在研的抗IPF药物也仅有1例进入临床III期研究阶段，其他研究阶段的抗IPF药物研究也寥寥。

       Pamrevlumab是由Fibrogen研发的是一种全人源单克隆抗体，是一种结缔组织生长因子（CTGF）抑制剂。该药为中国生物药一类。目前该药物最高研发阶段为临床III期，用于治疗杜氏肌营养不良症、胰 腺癌和特发性肺纤维化。2020年11月19日，由Fibrogen Inc。Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg和珐博进（中国）医药技术开发有限公司在中国大陆开展临床III期试验（一项评价Pamrevlumab治疗特发性肺纤维化（IPF）有效性和安全性的3期、随机、双盲、安慰剂对照研究，CTR20202271），用于治疗特发性肺纤维化。CDE药物临床试验登记与信息公示平台显示，该临床试验尚未开始招募。

       在参与肺纤维化的细胞因子中，结缔组织生长因子（CTGF）能够刺激成纤维细胞增殖和胶原的分泌。CTGF是高度保守的即刻早期基因CCN家族成员之一，该家族成员包括CTGF（fisp-12）、Nov、cyr61、WISP-1、WISP-2和WISP-3。该家族的共同结构特点是具有很高的序列同源性和序列结构的类似性。CTGF生物活性主要表现在（1）促进细胞增殖，加速DNA合成；（2）促进血管形成；（3）促进成纤维细胞的增殖、刺激细胞外基质的合成；（4）介导细胞黏附，刺激细胞迁移；（5）诱导细胞凋亡。在生理状态下CTGF的表达水平较低，而在病理情况下表达明显增高。其过度表达与纤维化或某些增生性疾病的发生发展密切相关，如：硬皮病、动脉粥样硬化、系统性硬化症和一些良、恶性肿瘤以及肺、肝、肾、胰 腺等主要器官纤维化、慢性胰 腺炎等[9]。

       盐酸伊非尼酮（Yinfenidone Hydrochloride）是东阳光药业有限公司研发的TGF-β1抑制剂、胶原蛋白（Collagen）抑制剂。2016年08月23日，由广东东阳光药业有限公司向中国国家药品监督管理局NMPA提交IND申请（化药1类）（CXHL1600161、CXHL1600162），用于治疗特发性肺纤维化。2018年7月9日美国FDA授予其治疗特发性肺纤维化治疗的孤儿药资格。2021年1月26日在中国大陆开展特发性肺纤维化的临床II期试验（CTR20210132）。

       IDL-2965为Indalo Therapeutics研发的一款小分子杂环化合物，作用机制为ITGAV&ITGB1抑制剂、ITGAV&ITGB6拮抗剂和ITGAV&ITGB3拮抗剂。目前该药物全球最高研发阶段为临床II期，用于治疗非酒精性脂肪肝和特发性肺纤维化。

       PLN-74809是由Pliant Therapeutics研发的是一种小分子药物，是一种ITGAV&ITGB1抑制剂和ITGAV&ITGB6拮抗剂。目前该药物全球最高研发阶段为临床II期，用于治疗成人呼吸窘迫综合征、原发性硬化性胆管炎和特发性肺纤维化。

       BMS-986263是由北海道大学和札幌医科大学研发的是一种生物药，是一种RNA干扰和Colligin抑制剂。目前该药物最高研发阶段为临床II期，用于治疗非酒精性脂肪肝和特发性肺纤维化。

       Romilkimab是由赛诺菲研发的是一种双特异性抗体和人源化单克隆抗体，是一种IL13抑制剂和IL4抑制剂。目前该药物最高研发阶段为临床II期，用于治疗特发性肺纤维化。

四、小结

       虽然吡非尼酮和尼达尼布的上市给肺纤维化患者带来了希望，临床在研的抗IPF药物也逐渐走进大众的视野，但当前特发性肺纤维化最 大的问题依旧是漏诊和误诊。肺纤维化人群中，绝大多数患者在疾病早期可能没有任何症状，随着疾病的进展，肺功能逐渐恶化，表现出呼吸困难、呼吸急促样的“窒息感”。一些老年患者经常会忽视呼吸困难的症状，认为是年龄增大造成的身体不适。当患者出现气促、呼吸困难等症状时已经属于疾病的中晚期，肺通气功能已经被损害至少50%。因此，对于中年及老年人群，特别是抽烟、反复咳嗽、气短、长期接触粉尘者、有家族史的人更要警惕，应该定期到医院进行肺功能检查。

参考文献

       [1] 杨萍芬，牛艳芬。TGF-β1/Smad信号通路在组织纤维化中的研究进展[J]。国际药学研究杂志。2019，46（10）：738-744。

       [2] 血管内皮生长因子的功能与应用，生理科学进展，1996年，27（3）：255-257。

       [3] 血管内皮生长因子，哈尔滨医药，2006，26（5）：73-75。

       [4] 成纤维细胞生长因子的特性与分子功能，生命科学研究，2005，9（4）：10-13。

       [5] 成纤维细胞生长因子的生理学功能及应用，重庆医科大学学，1996，21：162-165。

       [6] PDGF的细胞信号传导与生物学效应进展，实用医药杂志，2001，14（1）：44-46。

       [7] Hoch R V, Soriano P.Roles of PDGF in animal development[J]．Development，2003, 130:4679-84.

       [8] Bennett NT，Schultz.Growth factors and wound healing.Am J Surg，1993，(166):74-81.

       [9] 高媛，秦军。结缔组织生长因子(CTGF)与肺纤维化的关系研究进展[J]。临床肺科杂志，2011,16（4）：601-606.