1、分子胶降解剂：小分子药物新机会

   图1.分子胶降解剂总览及理性发现策略

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       分子胶降解剂是靶向蛋白降解（TPD）领域的一种创新药物，它们通过诱导E3泛素连接酶与目标蛋白（POI）之间的相互作用来促进POI的泛素化和随后的蛋白酶体降解。与传统的PROTACs类似，分子胶降解剂可以催化地实现目标蛋白的降解，但它们的作用机制和设计原则有所不同。分子胶降解剂可能仅对E3连接酶或POI具有亲和力，通过首先与它有亲和力的蛋白质结合，然后通过结合后暴露在结合口袋外的部分与周围残基形成新的相互作用表面，招募另一个相互作用伙伴。相比PROTACs，分子胶降解剂通常具有更小的分子量，更符合“Ro5”改善了口服生物利用度和药代动力学特性，能够靶向传统小分子药物和PROTACs难以靶向的蛋白质（图2）。

图2.分子胶比PROTAC更符合“Ro5”

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       然而，分子胶降解剂的设计和发现面临挑战，因为它们通常缺乏配体口袋，而且对PPI界面的了解有限。许多分子胶降解剂的发现是通过偶然或合理的发现，例如通过研究已知药物如IMiDs的机制。现有“理性设计”策略大多是通过药物化学手段在已有分子胶化合物基础上进行结构与成药性优化，所以，非常需要一种将蛋白质靶向配体转化为分子胶降解剂的合理化学设计思路，促进基于靶标的模块化分子胶设计策略（图3）。

图3.分子胶降解剂的发展

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       2、基于化学手柄的分子胶设计策略

       2023年4月，美国加州大学伯克利分校的Daniel教授研究团队在ACS Central Science期刊上发表了一篇文章，在文章中Daniel教授研究团队报道了一种模块化的化学手柄，实现了将多种类型的蛋白靶向配体转化为分子胶降解剂的突破。为了确定可能将蛋白质靶向配体转化为其靶标的分子胶降解剂的潜在结构片段，他们以CDK4/6抑制剂ribociclib为例，发现了一种能够诱导CDK4降解的共价手柄。进一步改造和优化后，开发了一种更优含有富马酸和哌嗪结构的最小共价结构单元，展示了一个通用的模块化的化学手柄。分别在多个靶蛋白配体上连接该化学手柄得到分子胶降解剂，实现对CDK4，BCR-ABL 和c-ABL，PDE5，BRD4，AR 和AR-V7，BTK，SMARCA2/4，HDAC1/3，LRRK2 等多种蛋白质的有效降解（图4）。该研究对将蛋白质靶向配体转变成单价分子胶降解剂的化学合理性设计具有重要的指导意义。

图4.含有富马酸和哌嗪结构的最小共价结构单元

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       在2024年5月发表的论文《DCAF16-Based Covalent Handle for the Rational Design of Monovalent Degraders》中，Daniel教授的研究团队采用了一种创新的共价片段—乙烯基磺酰基哌嗪，成功地将多个小分子抑制剂转化为能够特异性降解目标蛋白的分子胶。与以往研究不同的是，他们选择的E3连接酶是DCAF16，而非RNF126。研究团队以BET家族抑制剂JQ1为模型，合成了一系列共价JQ1衍生物，并筛选出了一种乙烯基磺酰基哌嗪手柄，该手柄在细胞中能够高效且选择性地降解BRD4蛋白。此外，研究还证实了这种共价手柄的通用性，能够被应用于多种蛋白质靶向配体，以促进CDK4、雄激素受体、BTK、SMARCA2/4以及BCR-ABL/c-ABL等不同类别蛋白质的降解（图5）。该研究不仅探索了共价手柄的设计和优化，还深入研究了E3连接酶的选择性以及共价手柄在不同蛋白质靶标中的应用潜力，从而展示了其作为一种平台技术的广阔前景。

图5.含有乙烯基磺酰基哌嗪共价化学手柄

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       7月29日，斯坦福大学药学院的Nathanael S. Gray教授、哈佛大学药学院的Eric S. Fischer教授，以及哈佛大学药学院的Benjamin L. Ebert教授在Nature Chemical Biology期刊上共同发表了题目为《Template-assisted covalent modification underlies activity of covalent molecular glues》的研究文章，在这项研究中，他们提出了“模板辅助共价修饰”这一新机制，为分子胶降解剂的开发开辟了新途径。此前，这些科学家基于溴结构域的广泛抑制剂JQ1，开发了一种可降解BRD4的JQ1衍生物GNE-0011，GNE-0011的结构设计巧妙地将JQ1苯环末端的氯原子替换为氨基丙炔，实现了共价招募DCAF16以降解BRD4。在最新研究中，研究人员首先证实GNE-0011能够特异性诱导含有BRD4第二溴结构域的蛋白底物降解，其在16h的最大降解深度约为50%。随后，他们对GNE-0011进行了深入的构效关系研究，通过改变亲电共价基团，揭示了其作用机制，并报道了一类新的分子胶降解剂设计的化学手柄（图6），为今后分子胶理性设计的策略提供思路。

图6.一类新的分子胶降解剂设计的化学手柄

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       3、写在最后

       近年来，TPD领域取得了惊人的进展，该方法的通用性是不可否认的。我们在多个方面见证了激动人心的时刻：一些被批准的药物被认为是MG降解剂，一些PROTACs正在临床试验中，新的TPD方法不断出现，以及大量合理发展这些药理模式的策略和规则正在出现。分子胶降解剂代表了蛋白质降解领域的突破性进展，标志着从偶然发现到有意识设计的飞跃。最初，新型分子胶降解剂的发掘主要依赖于表型筛选或意外发现特定E3连接酶（如cereblon）的靶向募集剂。面对这一挑战，科学家们迫切需要一种系统的方法，将蛋白质靶向配体转化为有效的分子胶降解剂，以推动基于目标的模块化分子胶设计策略的发展。设计出能针对多样化表位和结合模式的分子胶，将有望显著扩展其应用范围。尽管分子胶降解剂的设计存在挑战，且需克服耐药性问题，但通过结构优化和多元化的发现策略，其研发正稳步前进，并在治疗癌症和其他疾病的潜力上展现出巨大希望。未来的研究预计将进一步扩展分子胶降解剂的治疗应用，并提高其疗效。

       参考文献

       [1]Domostegui A, Nieto-Barrado L, Perez-Lopez C, Mayor-Ruiz C. Chasing molecular glue degraders: screening approaches. Chem Soc Rev. 2022 Jul 4;51(13):5498-5517. doi: 10.1039/d2cs00197g.

       [2]Tan X, Huang Z, Pei H, Jia Z, Zheng J. Molecular glue-mediated targeted protein degradation: A novel strategy in small-molecule drug development. iScience. 2024 Aug 21;27(9):110712. doi: 10.1016/j.isci.2024.110712.

       [3]Toriki ES, Papatzimas JW, Nishikawa K, Dovala D, Frank AO, Hesse MJ, Dankova D, Song JG, Bruce-Smythe M, Struble H, Garcia FJ, Brittain SM, Kile AC, McGregor LM, McKenna JM, Tallarico JA, Schirle M, Nomura DK. Rational Chemical Design of Molecular Glue Degraders. ACS Cent Sci. 2023 Apr 11;9(5):915-926. doi: 10.1021/acscentsci.2c01317. Erratum in: ACS Cent Sci. 2023 Jul 21;9(8):1702. doi: 10.1021/acscentsci.3c00844.

       [4]Lim M, Cong TD, Orr LM, Toriki ES, Kile AC, Papatzimas JW, Lee E, Lin Y, Nomura DK. DCAF16-Based Covalent Handle for the Rational Design of Monovalent Degraders. ACS Cent Sci. 2024 May 17;10(7):1318-1331. doi: 10.1021/acscentsci.4c00286.

       [5]Li YD, Ma MW, Hassan MM, Hunkeler M, Teng M, Puvar K, Rutter JC, Lumpkin RJ, Sandoval B, Jin CY, Schmoker AM, Ficarro SB, Cheong H, Metivier RJ, Wang MY, Xu S, Byun WS, Groendyke BJ, You I, Sigua LH, Tavares I, Zou C, Tsai JM, Park PMC, Yoon H, Majewski FC, Sperling HT, Marto JA, Qi J, Nowak RP, Donovan KA, Słabicki M, Gray NS, Fischer ES, Ebert BL. Template-assisted covalent modification underlies activity of covalent molecular glues. Nat Chem Biol. 2024 Jul 29. doi: 10.1038/s41589-024-01668-4.