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       前言

       辅料是添加到药品中的发挥不同功能性、无生理活性的物质，包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、掩味剂、稳定剂、骨架材料、包衣材料等。辅料在制剂设计和开发过程中发挥关键性作用，是影响药物安全性和有效性的重要因素。

       选择辅料时不仅需要考虑 辅料的功能性 ，还应考虑 辅料与原料药（API）之间的相容性 ，原辅料相容性的好坏直接影响药物的稳定性。药物的稳定性分为物理稳定性和化学稳定性：

物理稳定性不涉及药物分子化学键的改变，通常包括产品外观、药物释放行为、无定形药物的结晶、多晶型、口味、片剂抗张强度等方面；

  化学稳定性则主要涉及药物的降解问题。以下将从辅料的功能性、原辅料的相容性和辅料的易变性等方面介绍固体口服制剂辅料研究相关的问题。

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       辅料的功能性

       下表列出了一些固体口服制剂中常用辅料的功能、作用机理以及需要关注的性质：

       从上表可知，物料的粒径是一个极其重要的参数。其实在药物研发过程中，原料和辅料的粒径都极其重要，粒径对于工艺选择、参数设定和产品质量往往会产生关键性影响。因此在日常的开发中，有必要对每一重要批次使用的原辅料进行监控。

       此外，辅料还可作为稳定剂：如环糊精的包合作用能减缓药物的水解、氧化和光降解；对于容易被重金属催化降解的药物，可以加入适量EDTA来螯合金属；对于光不稳定的药物，可以使用遮光的薄膜包衣，或使用环糊精、染料或有颜色的添加剂来增强稳定性。

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       原辅料相容性

       原辅料的相互作用主要包括物理相互作用、化学相互作用和生物相互作用。这些相互作用有时能提高药物的疗效，降低毒副作用，但同时也可能对药物的稳定性产生负面影响，降低药效甚至产生**。处方前相容性试验能够指导我们选择合适的辅料，及时发现原辅料可能发生的不相容性。同时，也可以用来评估工艺的可行性，比如湿法制粒和包装的选择。另外，随着药品监管的日趋严格，质量与设计理念的不断推进，原辅料相容性数据也是药品申报过程中中必须提供的药学研究资料，以证明所选辅料种类和用量的合理性。

       因此，不管从产品质量还是从监管的角度考虑，在处方开发前期进行充分的原辅料相容性研究都尤为必要。原辅料相容性试验是常规而又繁琐的，但前期制定完善的实验方案能够减少研发后期出现稳定性问题的几率或降低解决问题的成本。

    1 原辅料相互作用机制

       辅料对API稳定性的影响主要可从以下几方面进行探讨：

   1）辅料会影响体系中的水分含量：水对于原辅料的相容性有重要的影响。水分包含结合水和非结合水，结合水通常是紧紧固定的，一般认为不参与反应；非结合水指从环境中吸附的自由水，有更高的反应活性。水分除了直接参与水解，还起到反应媒介的作用，增加整个系统的塑性和分子运动性，从而加快反应速率。

   2）改变微环境的pH：辅料的pH对API的化学稳定性有直接影响。可溶性辅料的pH可由其溶液测得，而水不溶性辅料的pH可由5%-20%的悬浮液测定。

 3）辅料与药物的活性官能团发生反应，下表列出了原辅料结构中存在的容易发生化学反应的有机官能团：

   4）辅料中含有的易发生化学反应的杂质：如某些合成的高分子材料，如PVP，其聚合反应需加入过氧化物作为引发剂。聚合物长期放置也可能产生过氧化物。下表中列出了部分辅料中存在的易发生化学反应的杂质：

       对原辅料相互作用的理解不是一蹴而就的，很多相互作用在长期的处方、工艺、稳定性研究过程中才会慢慢显现出来。但是处方前充分的评估仍有利于减少后期出现稳定性问题的机率。这需要我们对药物的降解途径有充分的了解，对辅料的基本性质及其所含杂质和杂质来源有所知晓。

      2 原辅料相容性的实验设计

       主要介绍固体制剂的原辅料相容性研究。

    原辅料的比例： 原辅料比例可以按照最终处方中预计使用的比例来设置，如果不确定预计使用比例，也可按照最小药物-辅料比来模拟最 大的药物-辅料相互作用可能性。

      样品制备： 原料与辅料的反应多发生在两者的界面，因此制备样品时应避免原辅料结块，将原辅料共同过筛混匀，以保证充分接触；

      条件选择： 常规条件包括高温、高湿、光照、过氧化物等。

       高温：一般来说，升高温度能够加快反应速率，减少试验所需时间。但是过高的温度会激发在药物在常规生产、储存条件下不会发生的反应，产生与制剂无关的降解产物。从严谨的角度考虑，应设置多个温度点来判定降解是否可能在药剂学相关条件下发生。

       高湿：引入水分的方式包括：

       a. 制备泥浆或混悬液；

       b. 添加固含量20%的水，并密闭；

       c. 将药物暴露在特定的湿度下。

       机械压力：机械压力通常是产品生产过程中不可避免的因素，如研磨、压力等。机械压力可能导致药物的晶格缺陷、无定形化，并进一步改变化学反应的速率。

       氧化压力：如果在前期研究中发现药物对氧化敏感，则应该设计试验充分地研究药物对氧化的敏感程度，从而找出减缓氧化的方法。研究方法包括：掺杂不同等级的氧化剂，如过氧化氢、金属杂质等；比较药物在不同气体氛围中的稳定性：空气、氧气、氮气等，并加入不同的抗氧剂进行研究。

  3 原辅料不相容的解决办法

       我们主要从外观、物理形态、含量和杂质测定、光谱和量热等方面评估原辅料之间的相容性。不相容可能导致以下问题：颜色/外观改变、机械性能的损失如片剂硬度、溶出改变、药效下降、杂质增多、物理形态（晶型等）转变等。

       若出现原辅料不相容的情况，可从以下几方面寻找解决办法：

  a. 避免使用，如果该辅料不易用其他辅料代替，可以加入稳定剂（如抗氧化剂、pH调节剂）或者通过调整工艺降低原料与辅料间的相互作用，减少降解。若处方中使用了有相互作用的辅料，应用数据来证明处方的合理性。

       b. 若是由于辅料中的杂质引起的不相容，可提高辅料的纯度和质量。目前一些辅料供应商可提供较低杂质含量的辅料。如含有极少量的醛和过氧化物杂质的PEG、聚山梨醇酯、聚维酮和交联聚维酮。

c. 优化包装形式及包材，减少氧气及水蒸气渗透。

       4 辅料的易变性

       辅料性质的变化会导致不同批次的产品出现质量差异。为了消除这些影响，第一原则是设计简单的处方，使用尽可能少的辅料。辅料性质的变化除了会出现在不同规格的辅料之间，还会因供应商、批次的变化而变化。

       不同批次的变化性通常是不好控制的，尤其是当辅料的某一性质不在供应商提供的CoA上时。如硬脂酸镁的润滑性、淀粉的可压性等。需要注意的是辅料的性质不一定完全符合药典专著对其的描述，甚至与供应商提供的分析报告存在差异，因此有必要收集每一批次辅料的基本性质，尤其是用于临床备样批次生产的辅料。

       为了避免辅料批间差异性对产品的质量产生影响，需注意一下几点：

       1.确定处方中的关键辅料，以及其发挥功能的基本原理；

       2.识别出关键物料属性：CMAs；

       3.了解在药品开发过程中经常遇到或可能遇到的辅料 QA 变化的范围；

       4.确定产品的设计空间。

       诚然，物料变化可能会影响中间体的性质，但不一定会影响最终产品的质量。即便影响最终产品的质量，也未必会超出质量标准。由此可见，质量标准的建立非常重要，研发人员应充分考虑各方面因素如物料、工艺、法规、临床试验等，来推动质量标准（specifications）的建立。

5 小结

       综上所述，原辅料相容性试验和处方开发研究指导我们选择合适的辅料种类、规格、用量及供应商。另外，在处方工艺优化的过程中，应尽可能地确定辅料和API的关键物料属性（CMAs），这对于应对辅料的易变性以及保证产品的稳健性具有重要价值。当然，CMAs的确定需要对处方、生产工艺、原辅料的性质以及它们之间的相互作用有充分的了解，这一系列的试验也需要较多的工作量，但是这些工作对质量标准的建立、控制以及产品的稳健性至关重要。

  参考文献：

       1.USP<1059>

       2.Excipient Applications in Formulation Design and Drug Delivery - Springer International Publishing (2015)