信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售用于治疗肿瘤、代谢疾病、自身免疫等重大疾病的创新药物的生物制药公司，今日宣布其研发的全球首创通用“模块化”抗紧密连接蛋白18.2（Claudin18.2）嵌合抗原受体T细胞注射液（研发代号：IBI345）在治疗晚期Claudin18.2阳性实体瘤的临床试验中完成首例患者给药。与罗氏制药在2020年6月9日宣布达成战略合作以来，信达生物快速转化双方创新性技术至候选药物，并完成了临床前功能和药效验证。IBI345是首 个基于此创新性技术平台进入临床开发阶段的产品。

       该研究（NCT05199519）是一项研究者发起（IIT）的临床试验，主要目的是评价IBI345在治疗Claudin18.2阳性实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。

       CAR-T细胞作为一种基因工程修饰的新型高效、精准靶向的肿瘤细胞免疫治疗药物，已经在血液肿瘤治疗中展现巨大治疗潜力，国内外有多个产品获批上市，但在实体肿瘤治疗亟待突破。IBI345作为全球首创的通用“模块化”CAR-T细胞产品，相较于传统CAR-T细胞的潜在优势包括：1）通过利用抗体的“靶向标定”作用，放大抗原靶点信号，引导CAR-T细胞进入肿瘤并启动识别和杀伤效应。2）通过调节抗体给药，调控CAR-T细胞活性，达到控制毒副效应的目的。3）“模块化”CAR-T具有通用性，可以结合不同抗体，通过序贯或同时给予一种以上靶向不同抗原靶点的抗体，治疗抗原表达高度异质性的实体肿瘤或抗原缺失导致的肿瘤复发，从而有望在实体瘤CAR-T治疗中取得突破，并降低CAR-T细胞治疗费用，提高患者CAR-T细胞治疗可及性。

       该项研究的主要研究者，苏州大学附属第一医院党委书记、消化内科主任医师、陈卫昌教授指出：“胃癌及胰 腺癌等实体瘤是全球范围内高发的恶性肿瘤，Claudin18.2在患者人群中阳性率超过50%。目前对于晚期胃癌及胰 腺癌临床治疗手段有限，如何改善这些患者的治疗现状是大家都非常期待的。IBI345不仅结合了抗体和细胞的双重抗肿瘤效应，而且能够通过调节抗体给药调控CAR-T细胞活性，达到控制毒副效应的目的。我们期待IBI345在实体瘤患者中的安全性、耐受性和疗效数据获得积极结果。”

       信达生物制药集团副总裁兼细胞治疗研发负责人徐伟博士表示：“IBI345是信达生物开发的具有全新作用机制的高度差异化的CAR-T细胞产品，作为国际首创的通用“模块化”CAR-T细胞治疗产品，通过抗体的桥接来控制CAR-T细胞的功能，这相当于给CAR-T细胞装了一个精准控制开关，不仅能够通过调节CAR-T细胞扩增和活性从而控制毒副效应、而且可以通过切换针对不同抗原的抗体达到治疗不同肿瘤和克服由于抗原丢失而导致的肿瘤复发。临床前研究结果初步验证了技术可靠性、潜在治疗优势，为开展IIT研究带来了充分的科学数据。在接下来的研究中，我们将探索IBI345安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效，摸索临床给药剂量和方案，临床确认通用“模块化”CAR-T细胞作用机制，为后续正式IND申报提供临床数据支持。我们坚信，信达生物通过平台技术创新、产品转化以及与临床学术界的深入合作，一定能将更多的创新型细胞药物带到临床，最终惠及更多的患者和家庭。”

     关于紧密连接蛋白18.2（Claudin18.2）

       Claudin蛋白是紧密连接（tight junction）复合物分子关键组分，在人体的生命活动中，紧密连接起着重要的作用。一方面，紧密连接可以行使"屏障"的功能，对物质的大小和电荷进行选择，进而调控细胞旁途径的物质转运。例如，脑血管内皮细胞可以通过这道屏障，阻止血液与脑细胞外液相混等等。另一方面，紧密连接还可以行使"栅栏"的功能，通过调控顶膜和基底侧膜两个功能区之间的脂质和蛋白等物质的自由弥散，维持细胞的极性。

       Claudin18.2是Claudin蛋白家族中的一员，它是一种具有高度组织表达特异性的蛋白，正常生理状态下仅在胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达。研究发现，在许多胃癌、胰 腺癌、管食道腺癌、结直肠腺癌等肿瘤中，Claudin18.2却呈现高表达的现象。这一正常组织局限性表达而肿瘤中特异性高表达的特点使Claudin18.2成为了研究人员开发实体瘤免疫疗法的一个理想靶点。

       全球范围内，目前尚无靶向Claudin18.2的疗法获批上市，不过已有许多候选疗法正在临床开发阶段，这些药物的开发类型包括单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物以及CAR-T细胞产品。

       关于胃癌和胰 腺癌

       胃癌和胰 腺癌都是严重危害人体生命健康的消化系统恶性肿瘤。最新全球癌症统计数据表明，2020年全球胃癌新发病例约108.9万，占全球癌症发病人数的5.6%，死亡人数约为76.8万人，占全球癌症死亡人数的7.7%。胰 腺癌新发病例约49.5万，占全球癌症发病人数的2.6%，死亡人数约为46.6万人，占全球癌症死亡人数的4.7%。根据2019年国家癌症中心发布的全国恶性肿瘤统计数据，2015年中国胃癌发病人数约40.3万人，占总恶性肿瘤发病人数的10.26%，仅次于肺癌的20.03%，以发病率29.31/10万人列于第二；死亡人数为29.1万人，占总恶性肿瘤死亡人数的12.45%，位于肺癌、肝癌之后，死亡率为21.16/10万人。2015年全国胰 腺癌发病例数和死亡例数分别为9.5万和8.5万，位居恶性肿瘤发病和死亡的第10位和第6位，胰 腺 癌发病率与死亡率之比为1：0.89，是名副其实的“癌中之王”。尽管近年来在治疗手段上取得了进展，但耐药、复发和转移仍不可避免，晚期胃癌患者5年生存率约为5-20%，中位生存约为10个月。胰 腺癌预后更差，5年生存率仅为6～8%。

     关于IBI345

       IBI345是信达生物基于罗氏专利技术开发的第一个通用“模块化”CAR-T细胞产品，属国际首 创的具有全新作用机制的高度差异化CAR-T细胞产品。包含两个组分：抗Claudin18.2抗体和“模块化”CAR-T细胞；有别于传统CAR-T细胞直接识别杀伤肿瘤细胞，IBI345通过抗体识别肿瘤细胞抗原靶点，从而“标定、放大”肿瘤抗原信号，并指引“模块化”CAR-T细胞进入肿瘤，启动CAR-T细胞杀伤效应，发挥抗肿瘤作用。相比较传统CAR-T细胞，IBI345具有多种潜在优势，包括抗体和细胞双重作用增加抗肿瘤疗效、通过抗体调节细胞活性从而控制毒副效应；此外，“模块化”CAR-T细胞具有通用型，可以在不改变CAR-T细胞情况下与不同抗体结合应用，通过序贯或同时给予一种以上靶向不同抗原靶点的抗体，治疗抗原表达高度异质性的肿瘤或抗原缺失导致的肿瘤复发，从而有望降低CAR-T细胞治疗费用，提高患者CAR-T细胞治疗可及性。

       IBI345治疗晚期Claudin18.2阳性实体瘤的研究者发起临床试验（NCT05199519）于2022年2月宣布完成首例受试者给药，目前入组进行中。将探索IBI345安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效，摸索临床给药剂量和方案，为后续正式IND申报提供临床数据支持。

       声明：

       1. 该适应症为研究中的药品用法，尚未在中国获批；

       2. 信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用；

       3. 仅供医疗卫生专业人士交流使用。