银河娱乐网站网址大全 毛蕊花糖苷治疗神经退行性疾病及其作用机制研究进展

       毛蕊花糖苷是一种水溶性的苯乙醇苷类化合物毛蕊花糖苷，别名麦角甾苷、毛蕊花苷，属于苯丙素苷类化合物，常见于地黄、肉苁蓉、车前子、桂花、裸花等植物中，其结构如下图所示。毛蕊花糖苷具有抗氧化、抗炎症反应、神经保护、免疫调节、抗肿瘤以及伤口愈合等多种生理功能，最近研究显示，毛蕊花糖苷具有神经保护活性，在神经退行性疾病，如帕金森病( Parkinson's disease，PD) 和阿尔茨海默病( Alzheimer's disease，AD) 中的神经保护作用取得了一定进展。

       1、阿尔茨海默病

       阿尔茨海默病( Alzheimer＇s disease，AD) 是最常见的进行性神经退行性疾病，其特征是认知功能障碍等行为障碍和神经元丢失、老年斑和神经纤维缠结等病理改变。AD 患者的认知功能障碍和神经递质紊乱与淀粉样蛋白级联、淀粉样蛋白寡聚化和淀粉样细胞**密切相关。AD 的病理机制有多种因素参与，包括 Aβ 淀粉样蛋白级联反应、Tau 蛋白的过度磷酸化、氧化应激和炎症级联反应等。根据现有研究，毛蕊花糖苷治疗阿尔茨海默症主要采取的细胞模型为PC12 细胞和SH-SY5Y 细胞，动物模型为Aβ1-42灌注的AD 大鼠模型、d-半乳糖和东莨菪碱痴呆小鼠模型和 AlCl3联合诱导的小鼠衰老模型。其治疗机制主要有以下几方面：①减少 Aβ 沉积，改善 AD 患者脑内 Aβ 沉积，改善了因 Aβ沉积而阻断的神经元之间正常突触活动；②减少Aβ 介导的ROS 产生，通过 Bcl-2 家族、细胞色素c 和caspase -3 调节凋亡信号通路，保护神经细胞免受氧化损伤、减少凋亡；③在体外通过激活 ERK 和 PI3 K/Akt 信号通路，同时使 Nrf2 发生核移位以增加 HO-1 的表达，参与抗 Aβ 神经**的神经保护作用；④显著增加海马神经元和 Nissl小体，缩短 AD 模型小鼠的反应潜伏期，减少错误次数来减轻记忆障碍。

       2、帕金森病

       帕金森病( PD) 是第二常见的神经退行性疾病，其特征是静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态障碍等临床表现和黑质纹状体多巴胺能神经元变性、α-突触核蛋白聚集等病理改变。多巴胺能神经元的大量变性会引起 MAP2 的下调和caspase -3 的升高，这些变化可能导致线粒体去极化和加剧多巴胺能神经细胞凋亡。此外，黑质纹状体系统酪氨酸羟化酶表达的变化与帕金森病的发生发展密切相关。根据现有的研究，毛蕊花糖苷治疗 PD 主要采用的动物模型是鱼藤酮诱导的 PD大鼠和6-羟基多巴胺( 6-OHDA) 诱导斑马鱼神经损伤模型。其治疗机制主要包括以下几方面：①通过渗透血脑屏障、激活 Nrf2-ARE 通路，提高SOD、CAT、GSH-Px 等抗氧化物质的活性，降低 MDA 的含量来发挥解毒、神经保护活性；②降低 α-突触核蛋白，通过与 caspase-3 结合而降低其表达，升高 MAP2 的表达，保护被 MPP + 和谷氨酸损害的神经元细胞；③明显增加酪氨酸羟化酶( TH) mRNA、蛋白的表达及酪氨酸羟化酶免疫反应神经元数量，减少在体内黑质 TH 表达的损失，并阻断 6-OHDA 在体内导致受损黑质多巴胺能神经元死亡。

       3、在其他神经系统疾病中的保护作用

       在癫痫中的神经保护作用中，毛蕊花糖苷能够抑制戊四唑( pentylenetetrazole)诱导下的鼠癫痫发作，而苯二氮卓拮抗剂氟马西尼( lumazenil)能阻断毛蕊花糖苷的抗惊厥作用，表明其通过调控γ-氨基丁酸通路抑制癫痫发作。最近研究显示，毛蕊花糖苷具有对抗兴奋**损伤从而表现神经保护作用，可通过抗凋亡、抗氧化、调控钙信号等途径抑制谷氨酸诱导的兴奋**损伤。

       毛蕊花糖苷药理作用

       1、抗氧化应激，拮抗神经**，抑制神经元凋亡

       研究显示，HO-1对氧化应激诱导的神经元损伤具有神经保护作用，毛蕊花糖苷处理PC12 细胞后导致HO-1蛋白表达的时间依赖和浓度依赖增加，体内研究表明毛蕊花糖苷诱导 SD大鼠 HO-1 蛋白表达，其机制主要为毛蕊花糖苷激活 Nrf2 转录因子，并通过 ERK和 PI3K/Akt 途径上调 HO-1 表达。毛蕊花糖苷是Nrf2 的激活剂和HO-1 表达的诱导剂，通过HO-1的上调起到抗氧化、减轻神经**的作用。

       毛蕊花糖苷能抑制细胞内ROS（活性氧）升高，起到抗氧化的作用，同时降低 Bax/Bcl-2比值，由于线粒体中细胞色素c 的释放触发了caspase 的激活，阻断这一关键步骤会干扰细胞死亡程序，从而挽救濒临死亡的神经元。毛蕊花糖苷可减轻Aβ25-35 诱导的线粒体功能障碍，这种作用对 SHSY5Y 细胞起到了免受Aβ25-35 的神经**的保护作用。此外，还有研究表明毛蕊花糖苷对 MPP + 诱导的 PC12 细胞线粒体功能障碍引起的凋亡具有显著的神经保护作用，这与其清除自由基、抑制线粒体膜电位的降低，保护氧化应激引起的**损伤有关。

       通过抑制谷氨酸诱导的钙内流，下调 NO 生成谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，参与突触传递，与神经元可塑性、学习记忆等有关。有研究表明，毛蕊花糖苷可通过减少谷氨酸诱导的钙离子内流来维持线粒体电位，增强了抗氧化防御系统，以抵抗神经**。此外，研究发现毛蕊花糖苷可降低ONOO－(过氧化亚硝酸离子)的产生，下调 iNOS 和 NADPH 氧化酶的表达，通过抑制 ONOO－介导的过量噬细胞作用，保护神经元细胞免受硝化细胞**抑制了小鼠脊髓神经元凋亡和线粒体损伤。

       2、调节免疫功能

       近年来研究表明，毛蕊花糖苷可通过阻断IL-32 抑制一系列促炎症因子( 如 IL-1、IL-6 和 TNF-α) 的表达，阻断NF-κB 通路，从而抑制巨噬细胞样细胞的活化，起到了抗炎的作用。除了IL-32，TLR4( Toll 样受体4) 也能通过 NF-κB 途径激活中性粒细胞，增加促炎性细胞因子的产生。在一项有关脑出血的实验研究中发现通过抑制 TLR4 信号，毛蕊花糖苷能抑制共培养系统和小鼠 ICH 模型中的小胶质细胞活化，从而减轻神经元的炎性**。

       此外，研究表明，毛蕊花糖苷可以阻止脂多糖引起的转化生长因子b-活化激酶-1( TAK-1)磷酸化并使其失活导致 JNK 蛋白水平显著降低，从而导致转录因子 AP-1 失活。研究者沉默了编码 SHP-1蛋白的基因，展示了其转录缺失与 TAK-1/JNK 系统的磷酸化相关，从而导致 AP-1 表达的增强，提示毛蕊花糖苷的抑制作用依赖于蛋白酪氨酸磷酸相(SHP-1)。毛蕊花糖苷可通过增加 SHP1的磷酸化而减弱 TAK-1/JNK/AP-1 信号通路的激活，起到抗炎作用。

       3、抑制淀粉样蛋白**

       毛蕊花糖苷可通过升高脑内神经元SHY(一种调节神经递质释放的蛋白) 的表达，对抗 Aβ1-42 沉积造成的突触损伤和神经元凋亡。国外研究发现，在类AD 动物模型中，Aβ1-42 注入侧脑室导致记忆障碍的机制与Aβ 沉积和随后引起的级联反应密切相关，如中枢胆碱能功能障碍，包括Ach水平下降和AChE活性上调。毛蕊花糖苷在2.5～5.0mg/kg 时能使海马Ach水平回升，抑制海马AChE 活性的上调，但仅在5.0 mg/kg 时能降低Aβ 沉积，逆转Aβ1-42 灌注大鼠皮层 Ach 水平的紊乱。还有研究表明，毛蕊花糖苷以剂量依赖的方式抑制Aβ42 的聚集，其分子中的儿茶酚部分对这种抑制活性起到了关键作用。

       4、调节自噬

       研究显示，毛蕊花糖苷可减少自噬体的形成，也可在机体受到外界缺血缺氧等刺激时升高 Beclin-1、LC3-II 和 P62 等自噬标志物的表达来激活雷帕霉素靶蛋白( mTOR)通路，这说明毛蕊花糖苷既可抑制过度的自噬激活，又维持一定的自噬活性，通过调节自噬的平衡来起到保护神经元的作用。

       参考文献

       [1]曲彦洁,甄蓉蓉,安红梅.毛蕊花糖苷治疗神经退行性疾病作用及机制[J].中华中医药学刊,2021,39(02):69-72.DOI:10.13193/j.issn.1673-7717.2021.02.019.

       [2]郝丹丹,张垒,张凤宁,白春英,斯日古楞,瑞云,郎卫红,杜冠华,王洪权.麦角甾苷的神经保护作用研究进展[J].中国药理学通报,2021,37(07):906-910.

       [3]郭梦环,甘露,司婧,张金花,张红.毛蕊花糖苷的药理作用及作用机制研究进展[J].中成药,2020,42(08):2119-2125.

       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品及功能性食品的开发与研究。