木犀草素 为四羟基黄酮化合物，水溶性差，传统的口服制剂生物利用度很低，不能达到理想的治疗效果，因此，研究新剂型改善其临床应用成为当前的热点。目前存在的木犀草素新剂型有固体分散体、包合物、脂质体、纳米粒、微乳等，分别在不同程度上改善了其水溶性和稳定性，为未来新型制剂的开发提供了思路。

       1、固体分散体

       固体分散体是一种分散体系，以一定的状态均匀分散在某一固体载体中，药物粒径范围为 0.001～0.1 μm，可改善难溶性药物的溶解度，提高药物的生物利用度和稳定性，掩盖药物的不良气味，提高用药依从性。以聚乙二醇 4000（PEG4000）为载体，分别以融合、溶剂蒸发和微波辐射 3 种制备方法制备木犀草素固体分散体，比较其溶出速率和抗氧化活性，研究表明微波辐射是制备木犀草素固体分散体有效且无溶剂的方法，具有最大的药物溶出速率及抗氧化活性，而分散体药物溶出度、溶出速率的提高一方面可归功于药物晶型转变，以非定形态分散于载体中，溶出过程不需要额外的动力去克服晶格能，另一方面，聚乙二醇类或 PVP 类载体材料可增加润湿性且具有一定的增溶能力。制备木犀草素固体分散体和木犀草素磷脂复合物固体分散体，并研究其生物利用度。结果表明，二者均可以使生物利用度得到提高，且木犀草素磷脂复合物作用更强，效果更好。

     2、包合物

       包合物系指一种分子（客分子）被部分或全部包合于另一种分子（主分子）的空穴结构内，形成的特殊络合物。目前相关文献报道均选择β-环糊精及其衍生物（主分子）作为木犀草素（客分子）的包合材料，包合比多为1∶1，木犀草素分子很容易进入β-环糊精中通过弱相互作用与其形成包合物并牢固结合。近年来的研究中多选用β-环糊精衍生物作为包合材料，与 β-环糊精相比，其毒性更小，增溶效果更好，包合能力更强等优点。木犀草素-β-环糊精或其衍生物包合物能够提高木犀草素的溶解度、稳定性、药效及生物利用度。研究报道，将木犀草素素和 β-环糊精（β-cyclodextrin，β-CD）按等物质的量制备木犀草素β-CD 包合物，制得的包合物为棕色晶状固体，具有缓控释的作用，木犀草素的溶解度和稳定性显著提高，有利于木犀草素在体内的持久药效。将β-CD木犀草素包合物分别置于室温（避光）、光照、湿热（避光）三种条件下做加速试验来研究其稳定性。实验结果表明β-CD包合物可以很大程度上增加木犀草素的稳定性。采用溶液-搅拌法和冷冻干燥法制备木犀草素-羟丙基-β-环糊精包合物，其溶解度增加了一万多倍，由难溶于水变成易溶于水。

    3、脂质体

       脂质体是一类由磷脂、胆固醇等组成的类似生物膜结构的闭合型囊泡物质，具有良好的生物相容性和稳定性，并能提高药物的生物利用度。有研究表明，将木犀草素制备成磷脂复合物，可改变木犀草素的晶型结构，以无定型状态增大其在水中和正辛醇中的表观溶解度，提高药物的生物利用度。为优化木犀草素脂质体制剂，有学者采用四水平双因素设计探讨最 佳工艺处方。研究发现，在 50℃条件下，当磷脂与木犀草素的比例为10：1、磷脂与胆固醇的比例为4：1时，并采用注射用水制备的木犀草素脂质体制剂，其各项指标均能达到静脉应用的要求。研究表明，将木犀草素制备成脂质体颗粒后，能够增强其与自由基反应生成稳定的物质，从而中断自氧化链锁反应。此外，当脂质体颗粒的质量浓度为0. 5 mg /mL 时，其对 DPPH和羟基自由基的清除率高于抗坏血酸。

     4、纳米粒

       纳米技术常用于药物递送系统，纳米制剂主要包括纳米乳、固体脂质纳米粒、纳米脂质载体和聚合物纳米凝胶等，可改善药物的药代动力学和药效学。采用热熔法制备木犀草素纳米脂质体。相比于木犀草素原料药，其纳米脂质体的累积释放度有显著提高。这是由于木犀草素以无定型状态存在于纳米脂质体内，药物之间无晶格束缚，自由能较大，显示出较高的溶解度和释放度。此外，纳米脂质体极大地提高了药物的比表面积，有利于药物的溶出。有研究发现，在Pickering乳液中加入木犀草素微纳米颗粒并置于不同光源照射下贮存2 h，发现乳液的外观没有变化，表明木犀草素微纳米颗粒可作为 Pickering 乳液的稳定剂，并提高乳液的物理稳定性。这是由于在油水界面上致密的木犀草素微纳米颗粒层阻挡了乳液液滴中的氧气和光时，颗粒层和乳液液滴的结合限制了液体的流动，从而提高其稳定性。相关研究表明，采用微沉淀－高压匀质法制备的木犀草素纳米混悬剂中木犀草素的含量可达60%，其过饱和溶出度也始终高于对应的平衡浓度，这表明木犀草素纳米混悬剂能够增加木犀草素的溶解度和药物的溶出度。另外该研究在大鼠外翻肠模型实验中发现，药物的主要吸收部位为十二指肠和空肠。

      5、微乳

       微乳由水相、表面活性剂、助表面活性剂和油相组成，黏度低、各向同性且热力学性质稳定，外观呈半透明、透明状或略带乳光。微乳具有增加药物的溶解度，延长药物在体内的作用时间，提高生物利用度等作用。微乳与其他的载药系统相比，最突出的特点就是对药物的增溶作用。木犀草素水溶性和脂溶性均较差，可以将其制备成水包油（O/W）和油包水（W/O）型微乳增加其在水中或油中的溶解度。研究报道，采用伪三元相图制备的肉豆蔻酸异丙酯-聚氧乙烯氢化蓖麻油-无水乙醇-水的微乳体系，木犀草素在该 O/W 型微乳中的溶解度是水中的561倍，具有明显的增溶作用。以大豆油为油相，选择适当的表面活性剂与助表面活性剂按一定比例配合，制备澄清透明、稳定性良好的W/O 型木犀草素微乳，木犀草素在微乳中的溶解度约为大豆油的42倍，大大提高了油溶性。

    6、磷脂复合物

       当难溶性药物加入磷脂形成磷脂复合物之后，其理化性质会发生改变，亲脂性增强，使得天然活性成分在体内的吸收增加，从而显著改善其生物有效性。用木犀草素和大豆卵磷脂制备 木犀草素 磷脂复合物，并考察其溶解度和油水分配系数。结果表明，木犀草素磷脂复合物可显著提高木犀草素的水溶解和脂溶性。用溶剂挥发法制备木犀草素固体分散体（木犀草素-SD），且以 PVP K30 为载体制备木犀草素磷脂复合物固体分散体（木犀草素-PC-SD），其分别将木犀草素溶解度由（61.09±0.09）μg/mL 提高至（365.33±0.38）、（401.14±0.19） μg/mL，体外溶出度也均得到提高。药动学研究结果显示，与木犀草素相比，木犀草素-SD 和木犀草素-PC-SD 的最大血药浓度别提高了 2.47、2.87倍，生物利用度分别提高至150.10%、 204.52%，木犀草素-PC-SD 的峰值时间显著延后，而木犀草素-SD 无显著性变化，可能是因为木犀草素-PC 提高了木犀草素的亲脂性，透过生物膜时发生滞留。表明木犀草素-SD 和木犀草素-PC-SD 均可显著提高木犀草素的口服生物利用度，但木犀草素-PC-SD 的效果更佳。

参考资料

       [1]胡泽香,佟雷,耿艳萌,等.木犀草素的药理活性及其制剂研究进展[J].中医临床研究,2022,14(10):141-145.

       [2]姚薛超,宁洪鑫,黄欢,等.木犀草素制剂的研究进展[J].中草药,2021,52(03):873-882.

       [3]王琪,李坤伟,周长征.木犀草素的药理作用及制剂研究进展[J].北京联合大学学报,2022,36(01):59-63.

 作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究