9年前，韩国，春夏之交。

       天气格外善变，时而雨水侵袭，时而阳光满面。

       一场关于代谢疾病及减肥药的学术研讨会，在韩国李吉女癌症与糖尿病研究所召开。

       来自韩国嘉泉大学附属医院的一位女教授开门见山的说：减肥药要么效果差，要么副作用太大，没有真正意义上的减肥良药。

       9年后，她一定没想，随着GLP-1R激动剂和安进AMG133的出现，打破了这一僵局。

       GLP-1R激动剂

       重磅炸 弹来袭

       近年来，GLP-1受体激动剂类药物是降糖药物开发的一个热点方向，而GLP-1R的潜在减重效果是在减肥市场需求旺盛，具有优势效果的安全减重药物将成为下一款重磅炸 弹。

       图1 GLP-1机理研究和药物研发的里程碑

       图源：参考资料1

       今年9月，诺和诺德的GLP-1R激动剂多肽司美格鲁肽注射液（索马鲁肽预充注射笔，诺和泰）上市，辅助饮食和运动以改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制，每周只须自己在家皮下注射1次。

       至此，国内上市的胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R)激动剂达到8款（短效/速效三款：贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽；长效五款利拉鲁肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽、司美格鲁肽），市场竞争愈发激烈。

       针对以2型糖尿病为首的代谢类疾病，仅在2021年度，GLP-1R激动剂利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽三大王牌就入账约150亿美元全球销售额。

       而在此之后的二代药物如今已经崛起，以礼来替西帕肽头对头司美格鲁肽大获成功为标志。

       今年7月，信达生物发布公告，公司GLP-1R/GCGR（胰高血糖素样肽-1受体/胰高血糖素受体）双重激动剂mazdutide(研发代号：IBI362)在中国2型糖尿病受试者中的一项多中心、随机、安慰剂/度拉糖肽对照的II期临床研究达到主要终点。

       IBI362(mazdutide)是公司从礼来制药引进的调节糖代谢的新一代药物。

       图2 GIP和GLP-1在各个组织器官的代谢情况

       图源：参考资料7

       此外，华东医药在7月宣告，全资子公司提交的利拉鲁肽注射液用于肥胖或超重适应症的上市许可申请获得受理。在此次华东医药提交新适应症申请以前，国内已经有GLP-1受体激动剂超适应症用于减肥的现象存在。

       史上超强的“减肥药们”

       好消息频频传来，尤其是本月。

       近日，安进在AHA大会减肥新药AMG133以每月一次的给药频率临床一期实验展现出的减重效果潜在优于礼来替西帕肽和诺和诺德的司美格鲁肽的减重疗效，引起广泛关注（参考图3）。

       对于BMI 30~40的超重患者，AMG133每四周给药一次，经过3次12周的治疗，低剂量组体重降低7.19%，高剂量组体重降低14.52%，安慰剂组体重增加1.49%。

       没有观察到明显的副作用，大部分副作用为轻度、暂时性的。

       图3 安进有关AMG133会议发表资料

       虽然只是小样本1期临床数据、也非头对头临床，但其初步疗效超过了替西帕肽和司美格鲁肽；相较于每周一次给药，每月一次给药优势也相当显著。

       当然，最终二期和三期临床试验能否也能获得这样优异的数据，还需要拭目以待。

       表 1 目前四款降糖减肥药物的开发情况及减重效果

       图源：作者整理

       胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂被批准用于治疗2型糖尿病和肥胖症。

       它们在血糖控制和减肥方面有了显著改善，同时对有心血管疾病风险或先前存在心血管疾病的人进行心脏保护。

       尽管大分子多肽药物在治疗糖尿病方面有效，但小分子可能更具有一些优势。它们在血液中吸收效果更好，制造成本更低。

       因此，包括辉瑞，礼来和vTv Therapeutics在内的几家公司正在为小分子GLP-1受体激动剂付出努力进行口服小分子杂环GLP-1受体激动剂药物研发。

       目前，除2019年9月美国上市的口服索马鲁肽为一天一次片剂，其他均为注射给药。

       表2 目前临床试验中或文献报道的小分子GLP-1R激动剂

       图源：参考资料2

       今年九月，华东医药宣布全资子公司与韩国Daewon Pharmaceutical就TTP273在韩国的开发、生产及商业化达成战略合作。

       TTP273是一款口服小分子非肽GLP-1受体激动剂，用于治疗2型糖尿病。华东医药2017年从美国vTv Therapeutics公司授权包括中国和韩国在内的16个亚太国家和地区的独家开发、生产和商业化权益。

       TTP273有望达到与目前已上市GLP-1注射药物相当的治疗效果，同时减少胃肠道不良反应，并提高患者的依从性。TTP273目前正在中国大陆和台湾地区进行多中心2期临床试验。

       除了GLP-1R激动剂，葡萄糖激酶激活剂也备受瞩目，10月8日，华堂宁获得国家药品监督管理局的上市批准，用于两个适应症，即单独用药治疗未经药物治疗的2型糖尿病患者，或者在单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，与二甲双胍联合使用，治疗成人2型糖尿病。

       华堂宁是一款全新机制、异位变构功能的葡萄糖激酶激活剂，作用于胰岛、肠道内分泌细胞以及肝 脏等葡萄糖储存与输出器官中的GK靶点，修复GK功能，重塑血糖稳态自主调节。依靠提升人体自身葡萄糖的处置能力，从而解决血糖失稳态这一临床问题。

       小结

       以前，有效的减肥方法是胃转流手术。

       据统计，一般的药物或管住嘴迈开腿减重，平均可减去大约5-10％的体重，胃内气球约能减重10-15％，胃绕道手术则为25-35％。

       但如今，司美格鲁肽减重约15%，减重手术的1-2年减重效果在25-30%，礼来替西帕肽GLP-1/GIP双通道激动剂达到20%左右的减重幅度，约有1/3的患者达到了25%以上的减重，几乎达到了手术效果。

       以GIP/GLP1-R双效激动剂为代表的新一批降糖减肥药的陆续上市给患者带去健康。

       但是，减肥不能只看有效的一面，却选择性地无视有害的另一面。

       将GLP-1类药物炒作成减肥药应该引起警惕，因为在这一过程中，处方药存在被滥用的风险，一些人或因为减肥而因小失大，而那些真正需要使用此类药物的患者也可能会面临缺药的窘境。以索马鲁肽口服为例，副作用包括消化道不适：便秘腹胀腹泻恶心，还有低血糖症状需要特别注意。

       参考资料：

       1 脂联素代谢研究相关介绍https://www.biovendor.com/adiponectin--metabolic-messenger

       2 小分子GLP-1R激动剂结构分析论文https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7784854/

       3 GLP-1R自然子刊综述https://www.nature.com/articles/s42255-020-00327-x

       4 信达生物糖尿病新药2期新闻 https://wallstreetcn.com/articles/3665143

       5 自然论文关于TT-OAD2 https://www.nature.com/articles/s41586-019-1902-z

       6 索马鲁肽的新闻https://cen.acs.org/pharmaceuticals/biologics/oral-form-blockbuster-diabetes-drug-has-arrived/97/web/2019/12

       7 加拿大内分泌领域大牛Drucke教授的综述 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32987188/

       8 RTG1383 研发论文https://www.nature.com/articles/s41422-020-0384-8.pdf?proof=t

       9 https://www.msd.co.jp/wp-content/uploads/sites/13/2022/02/rybelsus_guide_c.pdf