谁能取代司美格鲁肽？

       司美格鲁肽作为当前减肥药物市场的基石，当然会像PD-1里的K药一样被作为对照的“标准”。对司美格鲁肽的“迭代”，不同研发者有不同的思路，可谓是八仙过海各显神通，最常见的思路当然是从卷双靶点开始。

       与礼来有关的两大进度居前的双靶点管线替尔泊肽和玛氏度肽，第二靶点分别选的是GIPR、GCGR。在再下一层的梯队中，礼来的三靶点药物Retatrutide刚刚开启头对头替尔泊肽的III期临床。诺和诺德的方向则为胰淀素，一边开发复方制剂Cagrisema，一边开辟双靶点——胰淀素GLP-1/Amylin。安进的AMG133则做成了抗体的形式，并且与替尔泊肽对GIPR的作用并不相同——替尔泊肽对该靶点的作用是激动，AMG133对该靶点的作用是拮抗。此外，小分子非肽类的GLP-1激动剂也值得重视。

       从司美格鲁肽这一前辈式的多肽，衍生分化出的结构设计各不相同，最后谁会在减重市场成为王 者，是未来医药市场的重磅戏码。

       双靶点开始分道扬镳

       GLP-1本质是个结构并不复杂的多肽，技术壁垒并不算高，目前已经涌现了大量的仿制药，甚至齐鲁制药的仿制司美格鲁肽报的上市申请上，药物类别不是生物类似药，而是化学仿制药，这在侧面反映了目前司美市场的红海化，较大的市场需求下，产能极速扩大，正在极力将生产成本打下。

       整个减重市场的预期被估的很高。根据辉瑞测算，GLP-1药物2030年销售可达900亿美元。根据弗若斯特沙利文预测，2030年全球GLP-1激动剂市场规模将达到1150亿美元(从2023年到2030年的复合增长率为14.3%)，多肽药物市场规模将达到2290亿美元(从2023年到2030年的符合增长率为12.6%)。

（图片来源：中金研报）

       随着更有潜力的新管线大量涌现，司美格鲁肽固然不可能一直维持高速增长和超高市占率，且从替尔泊肽开始，GLP-1管线之间的方向就已经发生了分歧。

       礼来显然是诺和诺德的最大对手，其在多靶点药物方面布下了矩阵，第一代双靶点药物替尔泊肽靶向GIPR（胃抑制多肽受体），后面则是玛氏度肽，主要靶向GCGR（胰高血糖素受体）。再之后，礼来的GLP-1类药物卷到了三靶点：Retatrutide三个受体GLP-1R、GIPR和GCGR一起靶向，在靶点上卷到了极 致。

（图片来源：公众号药研魔镜）

       诺和诺德布局则有所不同，它在后期的管线布局中主要针对Amylin（胰淀素）。诺和诺德在司美之后最 具看点的是复方制剂Cagrisema——它是司美格鲁肽和长效胰淀素类似物卡格列肽（Cagrilintide）的复方组合。而它的下一梯队，则是GLP-1和Amylin的双靶点药物Amycretin。Amylin和胰岛素同样被胰岛β细胞分泌，与胰岛素发挥协同作用。也是通过增加饱腹感的方式促进减重，此外其拥有更好的透过血脑屏障特性以及对肌肉更小的负面影响。

       此前有关于该多肽的类似物药物获批，用于和胰岛素联用降低血糖，例如2005年美国上市的普兰林肽。

（图片来源：Zealand Pharma官网PPT）

       多肽本身还是肽，是100个以下氨基酸的中小分子，而安进，则把减肥药做成了抗体的形式——大分子的给药周期和小分子就已经有质的差别了。AMG133的靶点和替尔泊肽一样，但AMG133对GIPR是拮抗作用，GIPR激动还是拮抗的设计思路源于GIPR（抑胃肽受体）本身的机制。

       众所周知，GIPR（抑胃肽受体）激动可增强胰岛素信号、增加葡萄糖摄取、与胰岛素协同增加葡萄糖代谢，从而发挥降血糖作用。但后期安进团队有了不同的发现：长期的GIPR激活导致GIPR脱敏，不再响应后续的GIP刺激，从而最终实质上发挥了拮抗作用，此外，可能的易内吞效应也是可能导致其事实上拮抗作用的关键。从该底层逻辑出发，更直接的GIPR拮抗剂AMG133应运而生。

       以上则是目前GLP-1单靶点药物之后的几大MNC布局方向。

       明星管线们的临床数据

       礼来的三靶点药物Retatrutide已经开启了与替尔泊肽头对头的III期临床，头对头自家的上一代药物，也算展现了其迭代的信心。

       该药在肥胖适应症的临床II期结果已于去年发表于《新英格兰医学杂志》上，根据研究结果，主要的临床终点为24周时的减重百分比，可以看到，剂量组设置分别为1mg、2mg、4mg、8mg、12mg（其中4mg和8mg的组分出了两个亚组，分别为初始剂量2mg和初次剂量4mg），对于这些初始剂量低于目标剂量的组而言，它们的剂量经历了一个爬坡的过程：每四周逐步增加一次剂量，持续12周。

（图片来源：《Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity— A Phase 2 Trial》）

       在主要临床终点上，24周时，体重百分比方面，1 mg Retatrutide组为-7.2%，4 mg组为-12.9%，8mg组为-17.3%，而12 mg的组达到了-17.5%，安慰剂组为-1.6%。此外，次要临床终点48周的体重变化上，12mg组的体重降幅达到24.2%（安慰剂组为-2.1%），8mg两个亚组也都超过了20%。

（图片来源：《Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity— A Phase 2 Trial》）

       诺和诺德的Cagrisema数据也一直为投资者所关注。根据其官网披露的公司公告，对II期临床试验的阐述，复方制剂的剂量为2.4mg的司美＋2.4mg的卡格列肽，每周一次给药Cagrisema在治疗的32周，体重下降达到15.6%。作为对照，司美的数据为5.1%，而卡格列肽的数据为8.1%。

       当然，这是2022年8月的数据了，现在更受人关注的，还是之后的III期临床。

       Cagrisema作为两种单靶点联用的复方制剂，可以说是迭代中的中间产物。真正的第二代降维打击药物，是双靶点药物Amycretin。

       其I期临床数据在今年得到了披露，根据其I期口服版本Amycretin的数据，在平均基线89kg的16名患者中，该药实现了12周13.1%的减重。但由于时间较短，在与礼来三靶点的比较中还处于难分胜负的状态，根据礼来三靶点二期临床的曲线来看，在12周的时间段，12mg组的减重百分比也在12-13%左右。

（图片来源：诺和诺德官网PPT）

       当然，Amycretin目前比三靶点是稍慢一步的。Cagrisema和它的临床进度接近或者说稍快，它们都要对决安进的一月用药一次的减重抗体——AMG-133。

       AMG133的减重适应症一期临床方面，具体数据已经在文章《创新药二哥的榜样：最强减肥药破局者》中有了较为细致的解读：接受剂量为420 mg的AMG 133治疗的患者在大约12周时体重与基线相比，平均降低14.5%。不过该研究单组患者是最少的，单组人数为6，造成的个体间差异或许较大。

（图源：A GIPR antagonist conjugated to GLP-1 analogues promotes weight loss with improved metabolic parameters in preclinical and phase 1 settings）

       总体来说，临床I期小样本的疗效上，AMG133和Amycretin和三靶点在12周这个时间点，还没有太明显的疗效差别。而给药上，目前AMG133作为抗体而言，推测将以皮下注射方式给药，而Amycretin是口服版本的数据，患者依从性上Amycretin会好很多，不过Amycretin的剂量达到了50mg，对比此前的GLP-1药物而言显得很高，哪怕是礼来的三靶点，最高剂量组也才爬坡到12mg。

       安进的AMG133将会在年底公布临床II期的顶线数据。至少目前而言，下一代明星管线之间还是打得难舍难分的状态。

       值得关注的相关biotech

       上述的MNC的管线非常具有参考价值，但对于投资而言，药企的市值与临床数据的催化效应成反比。市值越大，单条管线能对股价造成的催化量越小。因此，如果要追求减肥数据对公司价值的催化变动，可以去关注深耕GLP-1相关管线的biotech们。

       吃到减肥药红利的biotech中，Viking首当其冲。目前其市值已经超过了80亿美元。其核心管线为减重管线VK2735。

       VK2735可以看做替尔泊肽的me better，也是GLP-1/GIP双靶点的激动剂。根据其今年2月公布的VK2735顶线数据，接受15 mg剂量治疗13周的患者体重减轻达14.7%，这对前文所述的12周节点而言是一个非常惊艳的数字，目前是同靶点中潜在的best，有着和下一代三靶点以及胰淀素双靶点去竞争的潜力。

       并且从这次临床II期数据来看，样本量也足够大，和I期临床的10人左右及以下不同，本次II期试验的每组人数达到35人，且P值小于0.0001，统计学意义较显著。当然，Viking目前推进较前的是皮下注射版本，而诺和诺德则优先推进口服版本，依从性自然是后者更好。

（图片来源：Viking Therapeutics Announces Positive Top-Line Results from Phase 2 VENTURE Trial of Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist VK2735 in Patients with Obesity）

       VK2735的口服版本则或许还太早期，临床I期试验时间仅为4周。其临床I期数据在今年3月份公布，剂量最高的40mg剂量组中，20mg一周给药一次后，40mg给药三次，体重变化为5.3%。这当然对一个月长度的效果来说很惊艳，目前口服版本的临床II期也在持续推进。

       根据其今年半年报，VK2735的皮下注射版本临床III期试验和口服版本的临床II试验即将启动。

       这条双靶点的潜在Best in class管线，确实展现了其独特的差异化疗效和价值。

       国内方面也有不容小觑的biotech，EccoGene（诚益生物）便是一例。其相关管线ECC5004得到了阿斯利康的青睐，近期完成该管线1.85亿美元的预付款，18.25亿美元的里程碑奖付款的巨额BD。近期，其临床IIb期试验即将启动,作为一款每日一次的口服小分子GLP-1R，其follow的是礼来的LY3502970（奥格列龙）。

       奥格列龙目前在礼来也是作为一个重要减重方向去推进，毕竟是和多肽完全不同的方向，作为小分子药物，患者依从性会好很多。根据其2期临床试验研究数据，较高剂量的奥格列龙口服后在26周时减重最多达到13%（36mg和45mg剂量组）左右。这对于单靶点药物而言已属十分惊艳。

       结语：

       GLP-1自司美格鲁肽之后分道扬镳，替尔泊肽已经在商业化上吃到了第一个大螃蟹。而之后那些分道扬镳的管线们究竟谁能笑到最后呢？至少目前来看，大家在12周这个节点的数据都差距不是很大。不同的机制未来会造成的长期副作用也许也会不同，这场长周期的赛跑，还有很多年载需要我们投资者去follow。