司美格鲁肽是跨界相当成功的一款药物，从最初的降糖，拓展到减重，再到心血管疾病等领域，还有非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾病等适应症领域。

       司美格鲁肽征途远不于此，越来越多的研究显示，在阿尔茨海默症（AD）这个充满挑战性的神经退行性疾病领域，这个跨界王 者也将可能大有一番作为。

       近日，发表在《阿尔茨海默症与痴呆》期刊上的一项针对2型糖尿病患者的真实世界研究显示，司美格鲁肽可显著降低T2DM患者首次被诊断为AD的风险，显示出其可能具备延缓或预防AD方面的潜力。

       研究+理论的支持

       GLP-1被认为可能具有治疗AD的潜力，其中来自于一种生物学机制解释，即GLP-1可能通过激活PI3K/Akt通路增强有氧糖酵解和减少氧化磷酸化作用，并且可缓解Aβ诱导的星形胶质细胞糖酵解下降，起到神经保护和能量调节治疗作用。

       另一个理论就是胰岛素抵抗，研究发现，AD患者脑部同样存在胰岛素抵抗（也是2型糖尿病的特征之一），因此AD又被称为“3型糖尿病”。处于脑胰岛素抵抗状态的大脑组织细胞会对胰岛素的应答产生产生异常，进而可能可对中枢神经系统造成害，导致AD等神经退化性疾病。而GLP-1除了主要在小肠内分泌外，也可由中枢神经系统的神经元产生。

       近年来，一系列针对AD的研究数据，包括临床前研究、随机对照研究和真实世界临床研究成为了GLP-1在AD中具有治疗潜力的支撑。

       其中一些相关的如下：

• 多项临床前研究显示，包括司美格鲁肽在内的GLP-1类似物具有改善记忆功能、减少磷酸化tau蛋白的聚集、减轻AD中最常见的神经炎症和氧化应激反应。
• 相关真实世界研究证据表明，GLP-1类似物治疗与痴呆风险降低具有相关性。
• 针对GLP-1心血管结局的随机对照试验的汇总分析显示，GLP-1表现了对神经保护作用。

       降低AD发病风险

       根据该项真实世界研究结果显示，司美格鲁肽可将2型糖尿病患者首次被诊断为AD的风险降低40%—70%。

       特别是与那些服用胰岛素的患者相比，司美格鲁肽对AD首次诊断风险降低最为显著，司美格鲁肽相比其他GLP-1也表现了降低，但是降低水平没有特别明显。

       另外，接受司美格鲁肽治疗后的T2DM患者3年内的累积AD发病率较低，尤其是在女性患者中更为显著，司美格鲁肽还与AD药物的处方显著降低有关。

       除了AD外，司美格鲁肽似乎在预防其他类型痴呆症方面的潜力。

       今年7月，一项发表在医学期刊eClinicalMedicine上的研究显示，司美格鲁肽还与痴呆症风险降低相关，与DDP-4抑制剂sitagliptin相比，接受司美格鲁肽治疗患者的痴呆症风险降低48%。

       目前而言，这种回顾性研究/真实世界研究结果，还不能真正确立司美格鲁肽与治疗AD之间的直接因果关系，未来，仍依赖于更为严谨的随机对照前瞻性临床试验来验证。

       在2020年12月，诺和诺德已启动两项名为EVOKE和EVOKE Plus的大型III期临床试验，两项临床试验共计招募3680名患者，主要是评估14mg口服司美格鲁肽在减缓早期AD患者认知功能下降方面的安全性和有效性，临床数据预计将在2025年公布。到时，司美格鲁肽实力如何，就可一见分晓了。

       参考出处：

       https://www.biospace.com/drug-development/novos-semaglutide-linked-to-reduced-alzheimers-risk-in-real-world-study

       https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/ozempic-linked-with-lower-dementia-risk-nicotine-use-british-study-finds-2024-07-12/

       https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.14313

       https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102726