在创新药研发过程中，专利是药企的财富也是命门，一旦专利出现纰漏，很可能就被敌人一招毙命。

       也正因此，自古以来创新药的专利纠纷层出不穷。这不，国内biotech益方生物就陷入了专利纠纷中。

       日前，美国生物制药公司Mirati一纸诉状，将益方生物告上公堂，要求后者停止侵权行为，且给予近亿赔偿。

       益方生物并未披露让双方起争执的具体产品信息，但根据双方管线来看，大概率是KRAS G12D抑制剂：这是Mirati正在攻克的靶点，也是益方生物尝试进入的新领域。

       当然了，在该纠纷案中，双方谁对谁错尚未有明确定论，一切还需时间给出答案。

       但可以确定的一点是，全球创新药企围绕KRAS G12D靶点的较量已经开始了。

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       亿元专利之争背后

       时间倒回到四天前。11月16日，益方生物发布公告表示：

       美国生物制药公司Mirati要求公司停止侵权行为，同时还要求益方生物赔偿9900万元。

       虽然益方生物并未在公告披露双方起争执的产品，但根据两家公司的管线布局我们或许可以找到答案。

       先来看Mirati公司。Mirati是KRAS靶点的潜力新星，其核心管线是两款KRAS靶向药，KRAS G12C抑制剂MRTX849和KRAS G12D抑制剂MRTX1133。此外，Mirati还拥有RTK抑制剂Sitravatinib和PRMT5抑制剂的临床管线。

       再来看益方生物。公司的管线包括EGFR TKI、KRAS G12C抑制剂、SERD抑制剂、URAT1抑制剂四款产品。其中，公司唯一和Mirati有交集的便是KRAS G12C抑制剂。

       不过，根据益方生物公告所说，与Mirati有所纠纷的是一款临床前药物，所以处于临床二期的KRAS G12C抑制剂必然是无辜的。

       或许，Mirati针对的，是益方生物的“隐藏产品”KRAS G12D抑制剂。

       目前，益方生物该产品虽然尚未进入临床阶段，但在2022年1月6日已经公开了专利信息WO2022002102。

       如下图所示，从分子结构上来看，益方生物的KRAS G12D抑制剂与Mirati的MRTX1133不能说完全一样，只能说非常相似。

       而Mirati公开其MRTX1133相关专利WO2021041671的时间是2021年3月4日。结构相似、申报进度落后，益方生物和Mirati会起争执也就情有可原了。

       当然了，这并不意味着益方生物一定存在侵权行为，当前只是处于诉讼阶段，结果如何目前还尚未有定论。

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       KARS G12D成为下一个风口

       双方争执背后，一个值得关注的点或许是：KARS G12D抑制剂正在成为下一个风口。

       相对于陌生的KRAS G12D，KRAS G12C更为市场人士所熟知。2021年5月，安进研发的KRASG12C抑制剂LumaKras获得美国FDA批准上市，彻底改写KRAS靶点不可成药历史。

       此后，KRAS G12C靶点开始人满为患，加科思、益方生物、劲方生物、勤浩生物、贝达药业等多家药企，都围绕着该靶点进行了布局。

       内卷之下，一些企业开始目光放在了KRAS的其它突变位点上，KRAS G12D正是在这一背景下，成为众多药企押注的新方向。

       与KRAS G12C相比，KRAS G12D的突变频率要更高，尤其是在直肠癌、胰 腺癌中。如果能够攻克这一靶点，临床价值不可小觑。

       目前，国内布局KRAS G12D的选手已经不少，恒瑞医药的KRAS G12D抑制剂已进入临床一期，益方生物、加科思等biotech也是相继公布信息专利。

       不过，KRAS G12D抑制剂的研发难度，比KRAS G12C要高出不少。

       KRAS靶向药的研发难点在于，无明显的结合位点。KRAS G12C抑制剂的解决之道，是通过共价结合到蛋白Switch II口袋的氨基酸残基上，发挥抑制效应；

       但KRAS G12D是KRAS 12号密码子突变为天冬氨酸而不是半胱氨酸，KRAS G12D无法与开关II结合袋附近的氨基酸残基进行共价结合，因此需要新的方法来开发具有高亲和力和类药物效力的选择性抑制剂。

       Mirati是全球率先找到解决之道的biotech之一。其在KRAS G12C药物Adagrasib基础上，采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架筛选和优化得到了MRTX1133。

       MRTX1133可以利用非经典氢键和离子对相互作用来占据开关II口袋，与KRAS G12D的失活和激活状态结合，抑制KRAS G12D的活性。

       体外模型中，MRTX1133以已经显示了高效抑制活性和强大的抗肿瘤作用。

       放眼全球，在KRAS G12D靶点的争夺战中，Mirati的MRTX1133处于领跑位置。面对来势汹汹的后来者们，Mirati自然要紧守自己的专利成果。

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       创新药企需要更谨慎的对待药物专利

       对于益方生物来说，这并非第一次卷入专利纠纷之中。

       2018年12月28日，贝达药业发布公告表示，与益方生物就第三代EGFR抑制剂D-0316项目进行合作。这本该是好事一桩，但没想到在专利问题上又出了岔子。

       2020年12月，倍而达公司对益方生物、贝达药业提起专利诉讼，称益方生物和贝达药业以非法手段不正当地获得其技术，并擅自就相关技术向国家知识产权局提交了发明专利。至今，该专利纠纷案也没有定论。

       这无疑说明了一点，无论结果如何，陷入专利纠纷对一家创新药企来说，都是极大的麻烦事。

       一直以来，专利诉讼都是一场旷日持久的拉锯战。在知识产权行业有这样一个说法，打专利战就是打金钱和时间。

       如果专利诉讼能赢还好，但如果输了轻则赔钱，重则产品面临退市的风险。在这种情况下，谁又愿意为一个存在着巨大不确定性的产品买单呢？

       益方生物持续陷入专利纠纷案中，对国内创新药企来说未尝不是一个警示。

       益方生物与Mirati的争议，本质上是“fast follow”策略下的纷争。就创新药研发来说，“fast follow”策略永远不会过时，因此该领域的纷争也会持续存在。

       对于药企而言，在行业高速发展的当下，必然要加强专利保护意识，避免被后来者“钻空子”；

       与此同时，在创新药的研发中，更要敬重对手、谨慎对待创新药研发，避免陷入难缠的专利纠纷中。