Pharming Group N.V.（以下简称"Pharming"或"公司"）（阿姆斯特丹泛欧交易所：PHARM）（纳斯达克股票代码：PHAR）今日宣布，研究性药物leniolisib（一种口服、选择性磷酸肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制剂，在对患有活化磷酸肌醇3-激酶δ综合征（APDS）（一种罕见的原发性免疫缺陷）的成人和青少年患者进行的3期临床试验的积极结果已发表在美国血液学会的同行评审国际医学期刊《Bloodd》1上。这项研究的数据此前已于2022年2月2日公布。

       这篇题为"PI3Kδ抑制剂Leniolisib治疗活化型PI3Kδ综合征的随机、安慰剂对照、3期临床试验"的论文概述了这项多国、三盲、安慰剂对照、随机临床试验的结果，该试验招募了31例年龄在12周岁或以上的APDS患者。患者按2:1的比例随机分配，接受70 mg leniolisib或安慰剂治疗，每日两次，持续12周。与安慰剂相比，leniolisib在评估淋巴结大小减少和幼稚B细胞增加的共同主要终点方面有显著改善，分别反映了对这些患者免疫失调和免疫缺陷纠正的影响。leniolisib组和安慰剂组之间淋巴结大小的调整平均值变化（95% CI）为-0.25（-0.38，-0.12；P=0.0006；N=26）；幼稚B细胞百分比为37.30（24.06，50.54；P=0.0002；N=13）。leniolisib耐受性良好，与接受安慰剂的患者相比，接受leniolisib治疗的患者所报告的研究治疗相关不良事件（大多数为1-2级）较少（23.8%比30.0%）。

      Vicki Modell是Jeffrey Modell基金会的共同创始人，该基金会是一个致力于帮助受原发性免疫缺陷疾病影响的个人和家庭成员的国际非营利组织，她评论说：

       "Pharming一直在为免疫缺陷群体提供重要支持。Jeffrey Modell基金会致力于对原发性免疫缺陷进行早期诊断和寻找有意义的治疗方法，我们非常清楚APDS患者所面临的挑战。在这样一本著名且读者广泛的期刊上发表对这一患者群体的研究结果，可以推进这些目标的实现。"

      Pharming首席医学官、医学博士、公共卫生硕士Anurag Relan对此评论道：

       "在我们继续寻求更好地理解APDS这一近期才被定性的罕见疾病的同时，我们仍然致力于与世界各地的研究人员和医生分享我们的研究成果。基于这一承诺，我们很高兴在美国血液学学会的旗舰期刊上发表这项leniolisib III期临床试验的结果。

       APDS患者群体及其家庭一直生活在需求得不到满足和没有靶向治疗的环境中，这项研究的发表是改善这一群体患者旅程不可或缺的一步。我们很自豪地分享这些结果，这些结果证明leniolisib是一种耐受性良好的APDS靶向治疗药物。我们感谢所有研究参与者和研究人员的努力，感谢他们在leniolisib的开发中发挥的重要作用。"

      关于PI3Kδ过度活化综合征（APDS）

       APDS是一种罕见的原发性免疫缺陷，每百万人大约有1至2人受到影响。APDS由两种调节白血球成熟度的基因（PIK3CD或PIK3R1）的任意一种发生变异而引起。这些基因发生变异会导致PI3Kδ（磷酸肌醇3激酶δ）通路过度活化。2,3PI3Kδ通路中的平衡信号对于生理免疫功能至关重要。当这一通路过度活化时，免疫细胞无法成熟和正常工作，导致免疫缺陷和调节异常。2,4APDS的主要特征是严重复发性窦肺感染、淋巴细胞增殖、自身免疫和肠道病变。5,6由于这些症状可能与包括其他原发性免疫缺陷在内的各种病况相关，APDS患者经常被误诊并遭受平均7年的诊断延迟。7由于APDS是一种进行性疾病，诊断延迟可能会导致身体损伤随着时间的推移而不断积累，包括永 久肺损伤和淋巴瘤。5-8确诊这种疾病的唯一方法就是进行基因检测。

   关于Leniolisib

       Leniolisib是IA PI3K类110 kDa催化亚基δ异构体的小分子抑制剂。PI3Kδ主要在血液细胞中表达，将磷酸酯肌醇-4-5-三磷酸肌醇（PIP2）转换为磷酸酯肌醇-3-4-5-三磷酸肌醇（PIP3），对正常免疫系统功能至关重要。Leniolisib可以抑制PIP3的产生。PIP3作为一种重要的细胞信使，通过PDK1激活AKT，同时调节多种细胞功能，如增殖、分化、细胞因子生产、细胞生存、血管生成和代谢。与普遍表达的PI3Kα和PI3Kβ不同，PI3K?和PI3Kγ主要在造血细胞中表达。PI3K?的核心作用是调节适应性免疫系统（B细胞以及少部分T细胞）和先天免疫系统（中性粒细胞、肥大细胞以及巨噬细胞）的多种细胞功能，这强烈表明PI3K?是针对APDS等免疫疾病可行且可能有效的治疗靶标。迄今为止，在对健康受试者进行的1期首次人类试验以及对APDS患者的II/III期允许注册研究中，Leniolisib均表现出良好耐受性。

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