当前我国疫情防控形势依然严峻，新毒株XBB1.5也来势汹汹。随着病毒的变异，疫 苗的开发显然跟不上变异的速度，而中和抗体类药物也面临着基本逃逸殆尽的囧境！人类对抗病毒，最终的有力武器还是落到了药物治疗上。尤其是口服小分子抗病毒 药物有效性高，不受病毒变异影响，针对性强、便于大规模生产，成本更低等优势，终将成为疫情的终结者！

       目前全球上市的新冠口服药物有四款：日本盐野义的恩赛特韦Ensitrelvir(S-217622,以下简称S药)、美国辉瑞的帕罗维德（简称P药）、默克公司的莫努匹韦（简称M药）、以及国产的阿兹夫定（简称A药），本文结合公开文献报道数据，汇总比较了不同靶点药物的疗效及安全性信息：

  1、临床报道，盐野义的S药数据显示最为有效！

       22年11月，日本盐野义研发的S在日本获得紧急批准。根据其公告的临床研究结果显示，在服药仅24小时后病毒载量即出现非常明显的下降，第四天（第3剂服药后），病毒滴度阳性患者较安慰剂组减少了90%，5天服药后，全部转阴，且停药后不反弹。报告显示S药的效果和安全性明显优于P药，S药治愈率可达100%，高于P药的89%。

       各项研究结果显示，与辉瑞的P药、默克公司的莫努匹韦等药物相比，S药是目前全球有效性最好、安全性最高、作用维持时间最长的药物！不仅在核酸转阴、病毒清除、降低转重率、住院率和死亡率上有优异表现，而且已成为全球首 个也是唯一一个在症状恢复时间上与安慰剂相比均表现出具有统计学显著效果的口服抗病毒 药物。临床研究数据显示，绝大多数患者服用后，一般24小时退热，48小时症状缓解，72小时左右核酸转阴。对比辉瑞P药公开数据，S药有效性数据明显优于P药。

2、药物代谢特征上明显胜出P药,针对“长阳”和“复阳”，恩赛特韦更胜一筹

       随着应用的日益广泛，P药的“复阳”和“长阳”问题也日渐显现。由于P药的化学结构为拟肽类，容易被水解破坏，在体内会被CYP3A4药物代谢酶代谢，半衰期（t1/2）较短，仅1小时左右，所以，要加用利托那韦来抑制CYP3A4酶对其破坏，加用后半衰期也仅6小时，药效维持时间短，故需每天服用2次，每次2片，另加一片利托那韦；这可能是其无法万全清除病毒的原因之一，疗程只有5天，导致残余病毒“死灰复燃”产生“复阳”和“长阳”现象，使得病情迁延，须重点关注！

       有报道称P药存在着高达14%的复阳率，美国总统拜登、辉瑞CEO艾伯乐在内都曾在服药后发生了“复阳”症状。而S药半衰期为可达48小时，为P药的8倍以上！每天仅须服用1次，S药的最高血药浓度超过有效浓度至少百倍以上！并且疗程结束后仍能维持数日有效浓度，且不需要加用利托那韦提高药效，这点是P药所无法比拟的，也可能是其未见“复阳”和“长阳”现象的原因！

       P药的“复阳”和“长阳”现象和其生物利用度很低也可能有关，猴口服仅6%左右，人口服即使加用利托那韦，P药生物利用度也仅有20-30%，而S药不加酶抑制剂就可达到100%，有效药物浓度可以在体内维持更长时间，S药停药后两周左右血液中仍然可以检出一定浓度的药物。这个特征有利于清除体内残余病毒，对于防止“复阳”有较好效果。感染后体内可以诱导出IgM抗体：一般感染后5-7天能够产生IgM， 14-21天体内能够产生IgG抗体，S药的长半衰期特征可以帮助停药后自体不免受病毒二次进攻。

       对联合其他药物也易出现严重的相互作用限制，P药中的利托那韦是一种非常强的肝药酶CYP3A4抑制剂，其本身并不抗病毒，但可以降低P药的代谢速度。然而，败也萧何，利托那韦所抑制的CYP3A4是至少五百种以上药物的代谢酶，药物相互作用影响广泛！P药的严重DDI使其应用大受影响！

       针对P药的结构改造，国内有多家积极跟进，包括先声、广生堂等，从其临床招募公告分析，同样需要加用利托那韦，推测仍绕不开DDI影响。

     3、非临床研究数据显示S药有效性最强！

       S药对新冠Delta株及Omicron株BA.1BA.4BA.5等多种变异株均有显著的抗病毒活性。

       从上表可见，根据公开报道的数据直接比较，体外抗病毒 药效数据EC50显示，S药比莫努匹韦强10倍！比阿兹夫定强30倍以上！比瑞德西韦强90倍以上！（该比较并非平行实验，数据未经核验，仅供参考）

       需要指出的是：作为抗病毒 药物，最高血液药物浓度要能覆盖半数抑制病毒的浓度才能有效抗病毒，S药的Cmax可以达到EC50高数百倍以上！然而阿兹夫定的半数抑制病毒浓度EC50为4.31μM，但人体内的Cmax却远远达不到EC50，甚至有报道到不了该有效浓度的千分之五！而这也是A药除毒 性风险之外，在有效性上引起较大争议的原因之一！

     4、安全性优势比较

       S药对中枢神经系统、呼吸系统及心血管系统均无明显影响，遗传毒 性试验为阴性，未见阿兹夫定临床前研究所表现出的致癌、致畸、致突变作用。

       辉瑞的P药是奈玛特韦和利托那韦两种药物的复方制剂，最初是针对非典病毒设计，存在有先天设计上的缺陷，有潜在的肝 脏毒 性，与其他药物联合使用安全性风险大。而S药除孕妇、严重肝肾功能不全的患者外，服用限制少，适合老年患者使用。Vero细胞水平上的安全指数SI值，更是比P药高30倍！比莫匹拉韦、阿兹夫定等更是高300倍以上！（该比较并非平行实验，数据未经核验，仅供参考）

       近日监测数据显示，正在席卷全球的新毒株XBB已经登陆中国，已发现数百病例。新一轮疫情的流行只是时间早晚问题。

       中国面临的疫情防控压力仍然巨大，从文中数据来看，RDRP靶点的药物，M药、A药等其效果均差于3 CL靶点药物。辉瑞的P药率先上市后，取得了骄人的业绩，但其缺陷也十分明显，据悉辉瑞也正在加强二代药物开发。所以，国内众多企业与其追随M药、P药去仿制或开发Me-too药物，远远不如去加快开发针对日本盐野义的恩赛特韦的Me-better！

       此类最新型的无须加用利托那韦的3CL靶点的自主创新小分子药物，可能是由于技术难度原因，此前国内鲜闻有人开发。日前根据企业公告，有远大医药联合南京济群医药、中国药科大学等机构共同推进开发之中。辉瑞的帕罗维德此次医保价格谈判失败，老百姓能否用上便宜又高效安全的好药，寄望国产口服药物加快研发，加快注册审评进度，尽快上市，横扫阴霾！

       参考资料

       1. 步敏, et al., 新型冠状病毒小分子药物的临床效果及其合成方法概述. 化学通报, 2022. 85(09): p. 1042-1053.

       2. ClinicalTrials.gov, 瑞德西韦Ⅲ期临床结果.

       3. Rubin, R., From Positive to Negative to Positive Again-The Mystery of Why COVID-19 Rebounds in Some Patients Who Take Paxlovid. Jama, 2022. 327(24): p. 2380-2382.

       4. 恩赛特韦日本上市说明书.

       5. 恩赛特韦日本临床2a和2b结果.

       6. 恩赛特韦日本临床3期试验结果.

       7. 莫努匹韦CC50、EC50来源于文献The Combination of Molnupiravir with Nirmatrelvir or GC376 Has a Synergic Role in the Inhibition of SARS-CoV-2 Replication In Vitro（2022年），Cmax来源于英国上市说明书.

       8. 阿兹夫定CC50、EC50来源于文献Azvudine is a thymus-homing anti-SARS-CoV-2 drug effective in treating COVID-19 patients（2021年），Cmax来源于阿兹夫定片中国上市药品说明书.

       9. 帕罗维德CC50、EC50来源于文献An oral SARS-CoV-2 M(pro) inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19（2021年），Cmax来源于中国上市说明书.

       10. Cmax来源于恩赛特韦日本开展的T1221试验（临床2a和2b试验）.