银河娱乐网站网址大全app下载中心 浅谈MAH制度为制药行业带来的影响与挑战

       药品上市许可持有人 ( marketing authorization holder，MAH) 制度，是指药品科研机构、科研人员等非生产企业型主体或药品生产企业主体获得药品相关技术，通过药品上市申请成为MAH，MAH可选择自行生产药品或选择委托其他药品生产企业来进行生产。即在该制度下，上市许可持有人和生产许可持有人可以是同一主体，也可以是两个相互独立的主体。但是无论选择哪种方式，MAH 将承担该药品整个生命周期的首要责任。MAH制度是国际上医药行业普遍采用的管理制度。中国MAH制度和国外有什么区别？自MAH制度在国内实施以来，其为制药行业带来了哪些新气象？未来又有什么挑战？

       中外MAH制度的区别

       2015年11月4日，第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议通过了《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开最到品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定权国务院在10个省/市开属MAH试点工作，试点期为3年，并于2018年10月决定将试点工作期限延长1年，我国修订后的《药品管理法》已于2019年12月1日正式实施，也标志着我国上市许可持有人制度正式落地。

       相比较而言，欧美等其它国家的持有人制度实施比较早，设立之初，确立的就是生产许可和上市许可分离的制度。

       1965年MAH制度最早由欧盟的65/65/EEC指令提出实施，形成了现在国际上普遍通行的MAH制度，规定药品批准证明文件的所有者（MAH持有人）要承担药品全生命周期的管理主体责任。根据欧盟各国实际状况，可分为药品上市许可申请人（Marketing Authorization Application,MAA），药品上市许可持有人（MAH），药品生产许可持有人（PLH）三种责任主体，分别承担在药品批准上市前、批准上市后批文持有者、药品生产或受托生产实体的三种责任。后经过多次修改和完善，现行的Directive2001/83/EC仍然保持MAH的定义。

       美国《联邦食品药品化妆品法》中以申请人（Applicant）和申请持有人(Applicant Holder)来表示MAA和MAH，即便是疫 苗类和治疗用生物制品，相关制度也已实施超过30多年。申请人和申请持有人均是药品申请或者产品上市的责任主体，并且规定企业负责人才是质量第一责任人。

       2005年，日本修订生效《药事法》才正式引入MAH制度，但却是亚洲第一个实施MAH制度的国家。它的特点是自己创新性创立了上市许可人执照的制度，也就是说他有一个MAH的准入前提，只有拿到首先取得行政许可资格以后，才能进行药品的上市申请。另外，日本的原料（API）、中间体、制剂原料实施Master File制度，不需上市许可审评，不执行MAH制度。同时，MAH生产规定，同一药品生产工序不允许拆分为两个场地进行生产，对中间体转移会增加污染风险；另外和中国MAH规定相同，受托生产企业不得再次转委托生产。

       我国探索MAH制度相对欧美日来说起步较晚，在许可及申请主体、产品范围、监管模式、生产许可要求等方面的对比如下所示：

       中国实施MAH制度后带来的影响有哪些？

       我国从2015年MAH试点以来，MAH制度已经实施快8个年头了，从实践来看，中国是全球MAH发展较快的国家。在试运行MAH制度前，上市许可与生产许可呈现出一种"捆绑"的形式，会引发研发动力不足、资源浪费、产能重复等问题。而随着MAH 制度的试点与正式实施，上市许可与生产许可不再合并管理，MAH可委托生产企业进行生产，大大提高了产品研发创新的积极性和研发热情，有效保护了产品的专利属性，而且也提高了产能效率，同时药品质量安全责任主体责任划分更为明确，维护了消费者的利益。

       MAH实施以来，中国制药业态出现了很多新制度、新模式、新变化，如委托生产变为场地变更，技术转让变为持有人批文许可转让，原共同持有新药批文现转变为单一持有主体，ABCD等生产许可证，各种医药外包CXO行业欣欣向荣。

       同时，我国的创新药也迎来了高光时刻。2020年生物医药企业A股IPO达42家，港股IPO达22家，从股市和风险投资至少"吸金"1500亿元以上，壮大了整个生物创新药行业的规模实力和发展前景。在上下游产业链中，截至目前，我国现有药品生产许可证8781张，其中B证有1062张，近二年新增B证502张；C证有766张，近二年新建C证29张。

       （《药品生产监督管理办法》第七十七条，大写字母用于归类药品上市许可持有人和产品类型：A代表自行生产的药品上市许可持有人、B代表委托生产的药品上市许可持有人、C代表接受委托的药品生产企业。）

       MAH制度所面临的挑战

       由于我国MAH制度起步晚，在申请主体、申请范围上还没有完全放开，在保险上也存在着种类不足、保障不到位等问题。因此在监管上还存在一些不小的挑战。具体来说：一是境内外生产问题。在目前的MAH制度下，不能跨境内外进行生产。随着生物医药行业"出海"逐渐成为潮流，势必存在着建立境外生产产地的需求。对于监管者来说，如何受理境内持有人的境外生产需求，是需要解决的问题。

       二是对于一些特殊药物委托分段生产的问题。如抗体偶联药物中的细胞毒 药物和抗体，两者的生产目前很难在同一家生产企业中实现，那么，如何分段生产，是监管者需要考虑的。

       对于企业来说，MAH持有人的质量管理能力、风险防控能力、责任赔偿能力这"三大能力"还需要假以时日才能不断提高、趋于成熟。

       无论如何，MAH制度的出台，一方面解决了快速增长的初创型研发公司不可能在短期内投入巨资和玩转一个药厂的短板问题，另一方面是释放了2010新版GMP建成的大量药厂产能和盘活闲置车间。MAH让中国药品行业发生了翻天覆地的变化，加速了这个行业创新药史 无 前 例的繁荣和快速发展，创造了新的制药生态圈。我们相信，MAH制度的健康发展必将迎来制药业又一个生机盎然的春天。