连续两天，本土Biotech与海外药企达成交易。11月13日，普米斯生物技术公司（以下简称“普米斯”）宣布，与BioNTech达成股权收购协议。根据协议条款，BioNTech将以8亿美元预付款收购普米斯全部股份。此外，BioNTech将在普米斯达到双方约定的里程碑条件时，还会额外支付最高1.5亿美元的里程碑付款。BioNTech以总价值9.5亿美元的交易，将普米斯纳入麾下。
11月14日，默沙东宣布，将以5.88亿预付款、以及最高27亿美元的里程碑付款，收购礼新医药的PD-1/VEGF 双抗LM-299，获得该药物的全球独家权利，交易总额高达33亿美元。
两起交易的相似之处，便是围绕核心管线PD-(L)1/VEGF双抗，这似乎预示着下一个大药正在崭露头角。
来自大湾区的Biotech，迎来“开香槟”时刻
普米斯生物成立于2018年，坐落于珠海大湾区，是一家专注于肿瘤和自身免疫疾病领域抗体新药发现和开发的临床阶段生物医药公司，目前已有8个临床阶段产品、4个临床前产品，以双抗为主，兼具CGT产品。BioNTech成立于2008年，总部位于德国美因茨。2020年，成立12年的BioNTech凭借mRNA新冠疫苗一战成名，有“新冠富豪”之称。
BioNTech此次收购普米斯，主要目标在于后者的抗PD-L1/VEGF双特异性抗体PM8002，它由人源化的抗PD-L1单域抗体（VHH）融合到一个含有Fc-沉默突变的抗VEGF-A IgG1抗体上构成，通过PD-L1将PM8002分子富集到肿瘤环境中，从而降低全身性阻断VEGF所导致的系统性副作用。PM8002已在多种肿瘤类型患者中显示出令人鼓舞的疗效和耐受性，现已在国内开展针对三阴性乳腺癌（TNBC）、小细胞肺癌（SCLC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、宫颈癌等多项临床研究。
在2023年的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，普米斯公布了PM8002与化疗联合治疗TNBC的结果。结果显示，截至2023年6月30日，共有42例患者接受了治疗，总体客观缓解率（ORR）为78.6%，包括1例完全缓解（CR）和32例部分缓解（PR）。确认的ORR为71.4%，总体疾病控制率（DCR）为95.2%。中位至缓解时间（TTR）为1.9个月（95%CI：1.8～2.0）。中位缓解持续时间（DOR）为7.2个月，中位无进展生存期（PFS）为9.2个月。
事实上，PM8002之前就已受到BioNTech的关注。2023年7月，BioNTech与普米斯生物达成战略研究合作、项目引进选择以及全球许可协议。根据该协议条款，BioNTech将获得普米斯用于治疗恶性肿瘤的一款临床前研究阶段双特异性抗体和一款临床研究阶段单克隆抗体的全球独家选择权。
2023年11月，双方再次达成合作。根据协议条款，BioNTech将获得普米斯PM8002在全球（大中华区除外）的开发、生产和商业化权利，普米斯将相应地获得5500万美元的首付款，以及超10亿美元的开发、注册和商业里程碑付款以及分级销售提成。
正是关于PM8002的合作，奠定了BioNTech最终收购普米斯的信任基础。根据BioNTech第三季度财报，今年10月，PM8002针对乳腺癌的Ⅱ期临床试验、针对SCLC的Ⅱ期临床试验，均已完成了首例患者给药。未来，BioNTech还将开展探索PM8002与 BioNTech专有抗体偶联物（ADC）的结合疗效。
在本次交易完成后，BioNTech将获得普米斯候选药物管线及其双特异性抗体药物开发平台的全部权利。还将获得普米斯研发中心及位于江苏南通的生产基地，以及逾300名普米斯研发、生产和支持职能部门员工。
对于普米斯来说，尽管将成为BioNTech的全资子公司，但是普米斯的多家投资机构，可以带着可观的投资收益离场。在当前创新药融资遇阻，IPO收紧的大环境下，这无疑不是一个“开香槟”时刻。
就在普米斯宣布被收购后，仅相隔一天，国内另一家药企礼新医药宣布，其PD-1/VEGF双抗的全球权益授予默沙东，背后折射出的是默沙东对PD-1/VEGF双抗潜力的认可。
K药被“打败”后，默沙东开始焦虑
11月14日，默沙东宣布与礼新医药达成合作协议，将获得礼新医药LM-299的全球开发、生产和商业化独家许可，以扩充自己的肿瘤管线。礼新医药将获得5.88亿美元的首付款，以及最高27亿美元的里程碑付款，交易总价高达32.88亿美元。
业界推测，此次交易，默沙东或许受康方生物的PD-1/VEGF双抗AK112（依沃西单抗）影响。在今年世界肺癌大会（WCLC）上，康方生物公布了依沃西单抗头对头默沙东的帕博利珠单抗（K药），在一线治疗PD-L1阳性的晚期NSCLC III期临床研究HARMONi-2的结果：依沃西单抗组和K药组的mPFS（中位无进展生存期）分别为11.14个月和5.82个月，HR（风险比）为0.51（P＜0.0001），即相较K药，依沃西单抗组疾病进展/死亡风险降低达49%。
至此，HARMONi-2研究成为全球首个对比K药取得显著阳性结果的随机对照III期临床研究，在肿瘤免疫治疗领域引起了巨大反响。
对于默沙东来说，K药作为肿瘤免疫治疗领域的里程碑式药物，也是默沙东的当家花旦，2023年，K药全球销售额达250亿美元，继修美乐之后登顶全球“药王”，同时其在默沙东营收中的占比也攀升至40%以上。
对于HARMONi-2的临床研究结果，起初默沙东表现得并不“在意”。其首席医学官Eliav Barr曾表示，这一结果对患者而言是个好消息，也可能是另一种治疗选择。但问题是，默沙东也做过很多K药联用VEGF抑制剂的研究。在很多研究中，包括在肺癌中的PFS可以显示阳性，但OS（总生存期）更难做到。除了认为依沃西单抗在OS上无法击败K药外，默沙东还认为，依沃西单抗可能只是在东亚人群中效果更好，在国际多中心临床中无法复制该临床结果。
尽管默沙东表面“嘴硬”，但身体还是很诚实地做了选择。而且此次合作与以往BD不同，默沙东与礼新医药的交易没有销售分成相关条款，这意味着默沙东买断了LM-299。由于LM-299刚开始进入I期临床研究，一旦后期临床失败，意味着默沙东近6亿美元的首付款打水漂，从这个角度也能感受到默沙东的管线焦虑。
眼看着抗PD-(L)1/VEGF双抗有着取代抗PD-(L)1单抗的趋势，一众国内药企也在此领域布局。
抗PD-(L)1/VEGF双抗即将引爆
抗PD-(L)1/VEGF双抗具有多重抗肿瘤机制，包括结合PD-(L)1并阻断PD-1/PD-L1相互作用，解除PD-1/PD-L1通路介导的免疫抑制作用，活化细胞毒性T淋巴细胞；中和VEGF，抑制血管内皮细胞增殖和新生血管的形成，抑制肿瘤生长；改善肿瘤微环境，与免疫治疗起到协同作用等。因此，抗PD-(L)1/VEGF双抗有着产生重磅炸弹的潜力。目前布局此赛道的药企以国内企业为主，进度靠前的除了康方生物、普米斯生物外，还有宜明昂科、华海药业、天士力等。
今年8月，宜明昂科曾与Instil Bio全资子公司SynBioTx 达成独家对外授权协议，宜明昂科将其两款在研创新管线产品IMM2510（抗PD-L1xVEGF双抗）和IMM27M（CTLA-4, ADCC加强型）大中华区以外的开发及商业化权利授权SynBioTx，宜明昂科将获得5000万美金的首付款及近期付款，以及超过20亿美金的后续开发、注册、商业化里程碑付款等。
IMM2510由宜明昂科自主研发，是一款靶向VEGF及PD-L1的双特异性分子。目前，IMM2510多个项目已经进入临床 Ib/II期阶段。2024 ASCO年会上公布的I期结果显示，IMM2510总体耐受性良好并在实体瘤中展示出积极的疗效信号：在不同剂量下，2例既往免疫治疗失败的1.非小细胞肺鳞癌患者及1例胸腺鳞癌患者取得了PR，在7例疾病稳定（SD）的实体瘤患者中，4例取得肿瘤缩小15%以上的SD。
康方生物凭一己之力引爆了PD（L）-1/VEGF双抗的热度，并且抬高了后来者们的身价，那么PD（L）-1/VEGF双抗会比PD（L）-1单抗效果好吗？一起等待最终数据揭晓。
参考来源：
1.智药投《那家准备IPO的公司，便宜卖了！》
2.氨基观察《默沙东：质疑Summit，成为Summit》
3.https://pipelinereview.com/lanova-medicines-announces-initiation-of-phase-1-clinical-trial-of-anti-pd-1-vegf-bispecific-antibody-lm-299-and-completion-of-42-million-series-c1-financing/
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