TIGIT成药之路,再次遭遇挫折,这次是默沙东。3月16日,默沙东宣布其PD-1+TIGIT复方制剂MK-7684A治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的II期非注册KeyVibe-002研究的最新结果未达预期。
MK-7684A
MK-7684A是一种包含TIGIT靶向的vibostolimab与PD-1靶向的帕博利珠单抗的复方制剂。Vibostolimab通过阻断TIGIT受体与其配体(CD112和CD155)结合来恢复抗肿瘤活性,从而激活T淋巴细胞,提升肿瘤细胞的消灭能力。
KeyVibe-002
KeyVibe-002研究是一项随机、部分盲法的II期临床试验,旨在评估MK-7684A治疗转移复发性NSCLC的疗效和安全性。研究共招募255例既往接受过免疫疗法和铂类双药化疗后发生疾病进展的患者。按1:1:1的比例随机分配到MK-7684A+帕博利珠单抗、MK-7684A+多西他赛以及安慰剂+多西他赛组。
开放标签组的结果表明,与多西他赛治疗组相比, MK-7684A单药治疗在无进展生存期(PFS)的主要终点上未达到统计学意义的改善,且在数值上 MK-7684A 疗效不如多西他赛。后续,该研究的盲法研究组将继续评估MK-7684A联合多西他赛相较于多西他赛单药的疗效。
这已经不是TIGIT靶点第一次折戟,也很可能不是最后一次。那么TIGIT靶点有何魅力,为何能让各大药企对其“竞折腰”?2023年对TIGIT靶点研发来说意味着什么?
神奇TIGIT
单用无效,联用疗效翻倍
TIGIT全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域,属于PVR(脊髓灰质炎病毒受体)样蛋白家族,是一种抑制性免疫检查点受体,主要在记忆、调节和细胞毒 性T细胞以及自然杀伤(NK)细胞上表达。TIGIT的表达与T细胞耗竭、NK细胞的直接免疫抑制、免疫调节细胞因子的释放和肿瘤进程相关。TIGIT的配体包括CD155、CD112和CD113。CD155又称PVR、Necl5、Tage4,与TIGIT有较高的亲和力,而CD112和CD113与TIGIT的亲和力较弱。由于TIGIT和PVR广泛表达在不同类型的实体瘤中,由此推测TIGIT-PVR信号通路可能是一种主要的肿瘤免疫逃逸机制。
理论上,通过TIGIT抗体阻断TIGIT-PVR信号通路,即能解除对免疫细胞的抑制。但事实上,TIGIT抗体单药治疗几乎无效。2020年,罗氏公布了其TIGIT抗体Tiragolumab单药治疗NSCLC的Ia期临床研究,以及Tiragolumab+PD-L1抗体阿替利珠单抗(Atezolizumab,Tecentriq)联合治疗NSCLC的Ib期临床数据。Tiragolumab由罗氏子公司Genentech开发,其通过靶向TIGIT,阻断TIGIT与PVR之间的相互作用来发挥疗效。
结果显示, Tiragolumab单药治疗的24例患者总响应率为0。虽然单药疗效失利,但联合治疗却让研究者们信心大增,研究显示,在NSCLC患者中,Tiragolumab+Atezolizumab与安慰剂+Atezolizumab相比,客观缓解率(ORR)几乎翻倍(31.3% vs 16.2%),PFS也提升了近50%(5.4个月 vs 3.6个月),且未增加安全风险。
同时,研究者们也在分子层面验证了TIGIT单抗与PD-1单抗联用,可取得更好的肿瘤临床治疗效果,或可成为PD-1单抗的黄金搭档。分子层面研究显示,在肿瘤发展过程中由于TIGIT存在,NK细胞经常处于耗竭状态,单纯使用PD-1抑制剂并不会恢复多少NK细胞的战斗力,而与TIGIT单抗联用,则可以逆转NK细胞耗竭,提高药效的同时,还能降低毒副作用。
这一发现一度让TIGIT靶点成为下一代免疫检查点抑制剂新贵,不少大药企开始布局TIGIT靶点的药物研发,其中不乏巨头身影,诸如默沙东、吉利德、诺华、BMS和GSK等,其中以罗氏的投入力度最大。但很快,局势发生了转变。
罗氏两度遭遇打击
但仍未放弃
由于同时阻断TIGIT和PD-L1/PD-1可能产生协同抗肿瘤作用,起到1+1>2的效果,因此,罗氏一直在不断探索TIGIT抑制剂与其PD-L1抗体Atezolizumab的联用效果。然而,这条路走的并不顺利。
2022年3月,罗氏宣布III期临床SKYSCRAPER-02未达到PFS的主要终点。SKYSCRAPER-02研究是全球首项TIGIT单抗III期研究。Atezolizumab联合化疗曾是全球首 个获批用于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)一线治疗的肿瘤免疫疗法。罗氏旨在希望通过Tiragolumab联用来提高抗肿瘤疗效和生存获益,SHYSCRAPER-02研究正是基于此开展。
该研究共纳入490例未经治疗的ES-SCLC患者,按1:1的比例随机分配,使用药物分别为:
1. Tiragolumab+Atezolizumab+依托泊苷(tira+atezo+CE)
2. 安慰剂+ Atezolizumab+依托泊苷(pbo+atezo+CE)
中位随访13.9个月后,分析发现,与安慰剂相比,Tiragolumab组的无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)无额外获益。中位PFS分别为5.4个月 vs 5.6个月,OS分别为13.6个月 vs 13.6个月。客观缓解率(ORR)方面,tira+atezo+CE vs pbo+atezo+CE为70.8% vs 65.6%。安全性方面,两组无统计学差异。
SKYSCRAPER-02未达PFS的主要终点,研究失败。
2022年5月,罗氏再次宣布,其III期SKYSCRAPER-01研究在首次中期分析时,未能达到共同主要研究终点之一的PFS,试验失败。
SKYSCRAPER-01研究是一项针对初治PD-L1高表达局部晚期、不可切除或转移性NSCLC的随机、双盲、全球多中心III期临床研究,主要考察Tiragolumab联用Atezolizumab的疗效和安全性。研究共招募534例符合条件的NSCLC患者,按1:1的比例随机分配接受Tiragolumab+ Atezolizumab或安慰剂+Atezolizumab,共同终点为PFS和OS。
在首次中期分析时,结果显示,SKYSCRAPER-01研究未达到PFS的共同主要终点,另一个主要终点OS数据尚未成熟。
对此,罗氏表示,研究将继续进行,直到下一次中期分析及OS分析。而且在对2023年管线展望中,TIGIT位列值得关注的计划内。据悉,SKYSCRAPER-01研究的OS结果将于2023H1公布。
吉利德ARC-7研究
喜忧参半
作为首 个TIGIT单抗,Tiragolumab在SCLC和NSCLC的阶段性失败无疑为TIGIT靶点的研发泼了一盆冷水,以至于人们对后来者的要求更加严苛。
2022年12月,吉利德和Arcus宣布了旗下TIGIT单抗Domvanalimab针对NSCLC的临床试验(ARC-7)的第四次中期分析结果。尽管结果积极,但仍未达到分析师的期待准线。
Domvanalimab由Arcus公司开发,是一款去除抗体Fc端功能的抗TIGIT单抗,它能在纳摩尔水平阻断TIGIT活性,从而阻断免疫抑制并提高免疫活性。2021年,吉利德与Arcus公司达成协议,获得了包括Domvanalimab在内的多个研发项目。为此,吉利德向Arcus支付7.25亿美元期权费用。
ARC-7是一项II期、多中心、三臂随机开放标签研究,旨在对比Domvanalimab+抗PD-1单抗Zimberelimab(双联)、Domvanalimab+Zimberelimab+A2a/A2b腺苷双重受体拮抗剂Etrumadenant(三联)及Zimberelimab(单药)治疗的疗效和安全性。
研究共纳入150例转移性NSCLC患者,按1:1:1的比例随机分配至双联用药组、三联用药组和单药治疗组。
结果显示,与单药治疗相比,二联用药和三联用药组的中位PFS和6个月PFS均有临床意义的改善,三组中位PFS分别为12个月、10.9个月和5.4个月,二联用药组的疾病进展或死亡风险降低了45%,三联用药组降低了35%。
在ORR方面,二联、三联用药组的ORR分别为41%和40%,而单药治疗组为27%。三组均未观察到异常的安全性问题。
这一结果证明了Domvanalimab+Zimberelimab相比Zimberelimab单药治疗,具有改善转移性NSCLC患者预后的潜力,但是,并未达到分析师的满意。
首先,Arc-7的对照组PD-1抗体Zimberelimab的表现严重逊于默沙东的Keytruda:Zimberelimab的中位PFS仅为5.4个月,ORR为27%。而在Keynote-042和Keynote-024研究中,Keytruda的PFS分别为6.9个月和10.3个月,ORR分别为39%和45%。因此,如果与Keytruda相对比,双联组能否表现出如此优势,尚存疑。
另外,双联组的ORR和PFS整体偏低于罗氏的CITYSCAPE研究中的数据。在CITYSCAPE研究中,罗氏联合疗法(Tiragolumab+ Atezolizumab)组II期临床的ORR为69%,PFS为16.6个月;而Arc-7研究中,Domvanalimab+Zimberelimab组的ORR仅有41%,PFS为12个月。
由于在疗效上更胜一筹的罗氏,后期尚且折戟,更别提疗效稍逊一筹的Domvanalimab+Zimberelimab组合,难怪市场对Arc-7研究的结果并不买账。
在今年的ASCO会议上,吉利德/Arcus将会公布Arc-7研究中获得的更为成熟的数据,到时候市场会如何反应,我们拭目以待。
TIGIT药物研发众生相
相继失败的临床结果,无疑为TIGIT靶点的研发泼了冷水。在风险面前,有的药企选择了撤退,有的则选择继续头铁下去。
今年2月,BMS在公布财报之际,宣布由于安全性问题,决定终止其TIGIT抑制剂BMS-986207的II期研究。
诺华虽未放弃其TIGIT抗体疗法Ociperlimab的研发,但是却放慢了开发进度。诺华曾计划在2022年底开始一项Ociperlimab治疗实体瘤的III期研究,但并未如期进行。
而GSK与合作伙伴iTeos在罗氏失败后,重新评估了其TIGIT项目,最终决定继续进行,并正在努力将其TIGIT单抗EOS-448与GSK的PD-1抑制剂Jemperli联合疗法推向III期临床。
阿斯利康则选择了与合作伙伴Compugen共同开发PD-1/TIGIT双抗COM902,目前正处于III期临床。
国内也有一众药企纷纷布局TIGIT单抗药物的研发,包括百济神州、恒瑞医药、信达生物、康方生物、百奥泰、君实生物、天境生物等;另外普米斯、泽璟制药还开发了TIGIT/PD-(L)1双抗。
当下,TIGIT能否走向成功还是一个未知数,毕竟其作用机制复杂,医学界尚未完全清楚。2023年对于TIGIT靶点来说是至关重要的一年,头部药企将会继续公布TIGIT疗法的最新研究数据。包括吉利德将在ASCO大会上公布Arc-7更成熟的临床数据,罗氏将在2023H1公布SKYSCRAPER-01研究的OS结果等。
那么TIGIT靶点能扭转颓局,拥抱未来吗?期待2023的回答。
参考来源
Merck Provides Update from Open-Label Arm of Phase 2 KeyVibe-002 Trial Evaluating MK-7684A, a Coformulation of Vibostolimab and Pembrolizumab, in Previously Treated Patients with Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC), Merck;
Genentech provides update on phase III SKYSCRAPER-02 study in extensive-stage Small Cell Lung Cancer,South San Francisco,CA.
《罗氏TIGIT再败肺癌,联用PD-1/CTLA-4双抗可行?》Biotech前瞻,2022-05-11;
Doubts around cancer drug target persist after Gilead, Arcus study results offer‘mixed picture’, Biopharma Dive;
《Tigit颓势难以扭转?》,新药前沿,2022-12-23;
《TIGIT启示录:难以撼动的PD-1,九死一生的创新》,动脉新医药,2022-05-20.
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