PD-1扎堆之路的终点，可能是上市被拒。

       6月12日，嘉和生物发布公告表示，其PD-1抑制剂杰诺单抗，用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的适应症上市申请遭拒。

       PTCL是杰诺单抗的首 发适应症。这意味着，杰诺单抗要想上市，需要再等等。

       这也是首 个国产PD-1单抗首 发适应症被拒的例子。或许，杰诺单抗的遭遇释放了极为明确的信号：PD-1扎堆的时代，已经过去了。

被拒绝的首 个国产PD-1单抗

       看起来杰诺单抗似乎不应该被拒绝。

       杰诺单抗申请上市的适应症为，治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。在其之前，该适应症尚未有PD-1单抗上市。

       PTCL是一种罕见而恶性的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，占所有NHL的10%~15%，在中国约有3万例患者。

       杰诺单抗的上市申请，基于嘉和生物单臂II期临床试验Gxplore-002。

       该研究结果显示，杰诺单抗治疗PTCL的客观缓解率（ORR）为36.3%，对PTCL的主要亚型均有效，对ALK阴性间变大细胞淋巴瘤ORR可达58.3%，有明显的疗效。

       当然，是否能够给患者带来生存获益不得而知。截至目前，嘉和生物并未公布ORR之外的更多临床数据。

       但显而易见的是，基于当前嘉和生物单臂II期临床试验Gxplore-002数据，杰诺单抗并没有打动药审中心。

       根据嘉和生物相关人士对外界媒体透露：

       杰诺单抗被拒绝原因是PTCL亚型超过20种，发病机制复杂，部分亚型的研究尚不明确，且先前没有PD-1药物获批的先例，所以药审中心对相关适应症产品的审评更为谨慎。

       很显然，药审中心对其临床数据并不太认可。

 一个时代结束了

       或许，杰诺单抗被拒的消息并不算突然，国内创新药审核趋严已是事实。

       在2021年11月，CDE连续发布了《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》与《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》两项文件。

       这两项文件表明CDE要求新药开发要以临床需求为导向，以患者为核心，实现新药研发的根本价值——解决临床需求，实现患者获益的最大化。

       在今年3月14日，CDE发布了《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》，限制了单臂临床试验的申请条件。

       因为单臂临床试验的设计相对简单、研究周期短，可以更快获得药物的近期有效性证据，所以企业偏向于以单臂临床试验结果申请上市。

       杰诺单抗的临床试验就是一项单臂试验。

       CDE表示，由于单臂试验不设立平行对照组，而是采用已有最 佳治疗药物过往回顾性研究与试验组药物进行对比，在未设立随机化平行对照的情况下，单臂试验的局限性比较明显，容易产生偏倚。

       而且单臂临床试验通常采用ORR作为替代终点，几乎不采用总生存期（OS）反应患者的生存获益情况，在一些恶性肿瘤中，ORR的提高不一定能带来生存获益，而OS才是和有效性与安全性更相关的结果。

       几项文件无不显示着CDE对于药品审批的态度越来越趋于收紧了，那些不具备差异化竞争优势的药品只能被拒绝。

       杰诺单抗不会是唯一一个被CDE拒绝上市的PD-1药物，这只是一个开始。这意味着，一个时代结束了。当然，这更意味着，又一个新时代开始了。