银河娱乐网站网址大全注册开户 靶向B细胞治疗系统性红斑狼疮的研究进展

        系统性红斑狼疮 ( SLE) 是一种慢性全身性自身免疫性疾病。B细胞过度活化导致免疫失衡是SLE发病的直接原因。靶向B细胞治疗可抑制B细胞的活化、增殖，减少自身抗体的产生，因此B细胞在近些年成为了SLE治疗的新型靶点。目前临床针对B细胞特异性治疗 SLE的靶点主要包括B细胞表面抗原、B 细胞相关细胞因子和其辅助分子等，而细胞内小分子靶向药物也极具临床潜力。

       1、抗CD19靶向治疗

       CD19是B细胞表面的一种跨膜糖蛋白，其广泛存在于前 B 细胞到浆细胞的整个发育过程，可影响B细胞的活化、信号传导及生长，并参与B细胞内Ca2+的转运，故被普遍用作白血病、淋巴瘤及免疫系统相关疾病的诊断和预后评估，亦可作为免疫治疗的重要靶点。FcγR Ⅱ b是B 细胞表面的低亲和力IgG受体，是一种可逆的B细胞抑制剂。Obexelimab ( XmAb5871) 是一种双特异性抗体，对B细胞表面CD19 和Fc受体FcγRⅡB 两种不同的靶分子都具有结合特异性。通过靶向 CD19可以抑制B细胞的活化和增殖，清除分泌自身抗体的浆细胞。在 FcγRⅡB 的协同作用下还可以抑制抗原提呈细胞 (APC) 功能、T细胞活化以及Toll 样受体9 (TLR9) 介导的信号传导。抗CD19嵌合抗原受体T细胞 (抗 CD19CAR-T) 疗法是通过基因转染技术使T淋巴细胞表达抗 CD19 的嵌合型抗原受体 ( chimeric antigen receptor，CAR)，来识别并攻击 CD19+B 细胞。

       2、抗CD20靶向治疗

       CD20是成熟B细胞表面的一种糖基磷酸化蛋白，其表达限于前B细胞到记忆性B细胞，不影响长寿命浆细胞。由于浆细胞维持抗体产生，给予CD20 抑制剂可几乎耗尽外B细胞，但免疫球蛋白水平没有显著降低。

       ①利妥昔单抗（rituximab，RTX）是一种选择性靶向CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，具有人IgG1结构域和鼠类CD20 可变区，已成为表达 CD20 的 B 细胞淋巴瘤和类风湿性关节炎标准疗法中的一种药物。RTX 治疗SLE的机制是通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒 性作用和补体介导的细胞毒 性作用来诱导细胞凋亡，通过持续消耗 B 细胞来削弱自身免疫对机体的损伤。虽然在两项SLE大型随机对照试验 ( EXPLORER) 和 ( LUNAR) 中利妥昔单抗均未能达到主要终点，但大量治疗SLE的开放性研究报告了其良好的疗效。2019年EULAR指南推荐，在严重肾 脏、血液系统、神经系统受累的重症患者和难治性SLE中建议应用利妥昔单抗。它的一个主要问题是人抗嵌合抗体( HACA)的产生，会使药物疗效降低并导致后续治疗失效。

       ②奥瑞珠单抗（ocrelizumab，OCZ）是新一代Fc段修饰的人源化抗CD20单克隆抗体，与RTX 相比，在SLE 患者中具有更高的ADCC活性和更低的CDC效应，而且不产生HACA。但在几项 SLE 的临床研究中因严重不良事件而提前终止，但初步结果表明 OCZ 可能对 LN有一定疗效，目前 OCZ 在 SLE 方面的应用还需要大量的临床研究来验证。

       ③奥比妥珠单抗（obinutuzumab，OBZ）是最新一代具有糖修饰Fc的完全人源化的Ⅱ型抗 CD20 单克隆抗体，其与Ⅰ型抗 CD20 抗体相比，免疫原性更低，对效应细胞上的 FcγR Ⅲ具有更高的亲和力，故其具有更强的 ADCC 和更好的直接 B 细胞杀伤能力。研究证实，OBZ在类风湿性关节炎和 SLE 体外全血试验中诱导B细胞毒 性的效率至少是RTX 的2 倍。目前一项有关 OBZ 用于治疗增殖性 LN的临床试验结果表明 OBZ 有助于改善增殖性 LN 患者的临床反应。

       ④奥法木单抗（ofatumumab）是完全人源化 Ⅰ型IgG1 抗CD20 单克隆抗体，已被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病、自身免疫性溶血性贫血和免疫介导的血小板减少症。部分病例报道说明其在不耐受 RTX的 SLE 患者中可取得较好的疗效。

       3、抗CD22靶向治疗

       CD22膜受体是一种B细胞限制性黏附分子，其可与B细胞抗原受体形成复合物，并作为抑制性辅助受体发挥作用。依帕珠单抗（epratuzumab）是一种抗人CD22 IgG1抗体，可使B 细胞亚群的激活和分化受到抑制，但B 细胞数量不会显著减少。故与RTX 相比，其感染风险的概率相对降低。一项长期安全性和有效性的扩展研究显示Epratuzumab 对SLE 治疗耐受性良好，可持续改善疾病活动度，并降低激素剂量。然而，另两项Ⅲ期临床研究中Epratuzumab对中至重度 SLE 患者的治疗与安慰剂比较无显著差异，但对B细胞有特异的免疫调节作用。因此，Epratuzumab 可能在SLE 患者中具有可接受的安全性，但是仍需大样本量和长随访时间的随机对照试验来验证其疗效。

       4、靶向B淋巴细胞刺激因子及增殖诱导配体相关生物制剂

       BAFF也被称为B淋巴细胞刺激因子 ( BLyS)，属于肿瘤坏死因子家族，可以调节外周血B 细胞稳态。它与B细胞上的BAFF 受体、跨膜激活剂和亲环素配体相互作用物 (TACI)、B 细胞成熟抗原( BCMA) 结合，在促进B细胞存活、分化和自身免疫中发挥关键作用。特别是在SLE中，研究发现血清 BAFF 水平与SLE 疾病活动呈正相关。

       ①贝利尤单抗（belimumab）于2011年3月获得美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品监管局（European Medicines Agency，EMA）的正式批准，用于治疗接受标准疗法的自身抗体阳性的活动性成人 SLE 患者，这是50多年来被 FDA批准用于治疗SLE 的第一个生物制剂。belimumab是针对 BAFF 的重组人 IgG1-λ 单克隆抗体，其治疗SLE主要是通过影响 BAFF 与受体结合，使B细胞成熟和存活受到抑制，减少浆细胞的数目，最终减少自身抗体的产生。目前，关于belimumab治疗 SLE的5项大型Ⅲ期临床研究已经证实了其耐受性和安全性。

       ②阿他西普（atacicept）是完全人源重组融合蛋白，可结合并中和 BAFF和APRIL。它的独特四价 "蛋白体"结构，对 BAFF 亲和力更高。在一项活动性 SLE 患者的Ⅲ期随机对照研究中，Blisibimod 在减少激素用量方面与对照组差异有统计学意义，且成功地降低了蛋白尿和自身抗体水平，耐受性良好，虽然未能达到主要终点，但仍显示出了临床疗效。

       ③泰它西普（telitacicept）是一种新型重组融合蛋白，可中和BAFF和APRIL的活性，从而抑制浆细胞和成熟B细胞的发育和存活。2020年4月，FDA 授予telitacicept 用于治疗SLE。2021年3月，中国国家药品监督管理局批准 telitacicept 用于活动性自身抗体阳性 SLE 成人患者的治疗。

       ④比利莫德（blisibimod）是一种抑制 BlyS 的新型IgG1单克隆抗体，具有肽和抗体的特征，其对BAFF的亲和力更高。一项在中度至重度 SLE 中使用 blisibimod的Ⅱ期临床试验在第 24周时虽未达到其主要终点，但接受最高剂量 blisibimod（每周200 mg）的患者在第20周时的SLE 应答者指数（SLE responder index，SRI）-5 反应率差异有统计学意义。一项评价 blisibimod 治疗合并有 LN 的 SLE 患者的有效性和安全性的Ⅲ期临床试验结果虽然未达到 SRI-6终点，但是使用 blisibimod 成功减少了GU 用量、蛋白尿的产生和生物标志物反应，且耐受性良好。

       5、针对Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）

       IFN- Ⅰ被认为是SLE 发病机制中的关键干扰素，但不同类别的IFN- Ⅰ可能在SLE的调节中具有不同功能。其中IFN-α 由B细胞和浆细胞样树突状细胞产生，其可刺激 B 细胞分化并通过产生 BAFF 来促进自身抗体的产生。故阻断IFN-α 信号传导通路可间接调节B细胞，减少自身抗体生成。anifrolumab 是一种完全人源化单克隆抗体，其以高特异性和高亲和力与 IFN- Ⅰ受体亚基1结合，阻断IFN-α和IFN-β信号。Anifrolumab 是一种完全人源化的IgG1K单克隆抗体，能结合IFNAR，通过阻断IFN-Ⅰ自扩增环，抑制促炎细胞因子，有效抑制 IFN-Ⅰ依赖的信号传导，从而抑制浆细胞分化。在一项中至重度 SLE 的Ⅱ期随机对照研究中，Anifrolumab 可有效减少口服激素用量，并达到主要终点。在一项多国、多中心的Ⅲ期双盲随机对照研究中，SLE 患者根据疾病活动度、IFN 刺激基因(ISG) 表达水平和口服激素用量进行分层，Anifrolumab 与安慰剂对比有显著疗效，并可持续减少激素用量，ISG 高表达的患者对 Anifrolumab 治疗反应更佳。

       6、靶向CD40 配体 (CD40L)

       T细胞表面的CD40L与B细胞上的CD40相互作用，对B细胞的生长、分化、激活至关重要。CD40L 广泛表达于初始和激活的CD4+ T 细胞和血小板上。靶向 CD40L会影响B细胞功能。两种针对CD40L 的单克隆抗体 Ruplizumab 和 Toralizumab在 SLE 研究中均因血栓事件被终止。一种聚乙二醇化的抗 CD40LFab 片段 Dapirolizumab pegol，因其没有 Fc 片段，不能结合血小板受体，从而减少了血小板聚集的风险。在针对 SLE 患者的Ⅰ期试验中，未发现血栓栓塞事件，且报告了良好的疗效。Dapirolizumab 对中至重度 SLE 患者的疗效和安全性的Ⅱ期临床试验正在进行中，其治疗SLE 的潜力有待进一步明确。

       7、靶向B细胞内的分子靶点

       最近，SLE 的治疗已经进入了一个新的阶段，即靶向致病B细胞内的分子。布鲁顿酪氨酸激酶( Bruton's tyrosine kinase，BTK) 是B细胞信号通路中的重要组成，在SLE中起多种致病作用，包括促进B细胞分化和产生自身抗体。在一些狼疮模型中，BTK 的小分子抑制剂可以有效降低自身抗体水平并减轻肾 脏损伤。因此，BTK 抑制剂是一种很有前途的 SLE 治疗药物。Evobrutinib是一种新型高选择性的 BTK 抑制剂，在SLE小鼠模型中，口服 Evobrutinib 可以减轻疾病的严重程度和组织学损伤，有效改善肾 脏、皮肤和神经系统症状。目前，一项评估该药治疗 SLE 的有效性及安全性的Ⅱ期临床试验正在进行中。

       参考资料

       [1]张英杰,王春芳.靶向B细胞的生物制剂治疗系统性红斑狼疮的研究进展[J].中国医药科学,2022,12(19):42-46.

       [2]李赫,尹晶,李崇巍.银河娱乐网站网址大全注册开户 靶向B细胞治疗系统性红斑狼疮的研究进展[J].沈阳医学院学报,2021,23(05):482-485.

       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。