和誉医药在2023年11月1日至4日于爱尔兰举行的结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会上公布了自主研发的新一代CSF-1R抑制剂pimicotinib（ABSK021）的两项重要临床试验研究进展，其分别为pimicotinib关键全球多中心临床III期试验方案阐述和pimicotinib Ib期临床试验数据的进一步更新。

       与2022年CTOS上报告的6个月早期数据："50 mg QD剂量组的客观缓解率（ORR）77.4% "相比，pimicotinib一年随访的疗效数据得到持续改善。由独立的中心影像评估委员会（IRC）基于实体肿瘤疗效评估标准1.1 (RECIST1.1)评估的肿瘤客观缓解率（ORR）在50 mg每日1次( QD) 给药的队列和25 mg 每日1次（QD）给药的队列中分别达到了87.5%（28/32，包括3例完全缓解的患者）和66.7%（8/12，包括2例完全缓解的患者）。

       和誉医药在此次CTOS大会上展示的壁报核心要点如下：

      摘要编号：1571943

       标题：Pimicotinib (ABSK021) 在治疗腱鞘巨细胞瘤 (TGCT) 的疗效和安全性数据更新：临床1b期的1年随访

       研究目的：TGCT 是一种罕见的局部侵袭性肿瘤，主要由集落刺激因子1 (CSF-1) 基因的过表达所驱动。Pimicotinib是一款全新的口服、高选择性的CSF-1R小分子抑制剂，对 c-Kit 和 PDGFR 的抑制作用极小。在 2023年，美国FDA授予了Pimicotinib用于治疗TGCT的突破性疗法认定，同时欧洲药品管理局（EMA）授予了优先药物（PRIME）认定。在2023年CTOS年会上，我们将报告Phase 1b研究中Pimicotinib在TGCT患者中超过1年随访的安全性和疗效数据。

       研究方法：NCT04192344研究的TGCT 队列，主要用于评估Pimicotinib在不可手术的 TGCT 患者中的安全性和初步抗肿瘤活性。 TGCT患者在本研究中具有两种给药方案：50mg每日一次和 25mg每日一次。

   结果：

       1、患者基本特征

       截至 2023 年 5 月 31 日，共计56例TGCT患者入组，其中50 mg QD队列44例，25 mg QD队列12例。中位年龄为39岁（范围：18-76 岁），41.1% 为男性。肿瘤主要位于膝关节（48.2%）、髋关节（16.1%）和踝关节（10.7%）。在参加本研究之前，32 例患者 (57.1%) 接受过至少一次肿瘤切除手术。

  2、疗效数据

       与2022年CTOS上报告的6个月早期抗肿瘤疗效数据相比，本次报告的疗效数据获得更进一步的改善。由独立的中心影像评估委员会（IRC）基于实体肿瘤疗效评估标准1.1 (RECIST1.1)评估的客观缓解率（ORR）在50 mg 每日1次（QD）给药的队列和25 mg 每日1次（QD）给药的队列中分别达到了87.5%（28/32，包括3例完全缓解的患者）和66.7%（8/12，包括2例完全缓解的患者）。在16例治疗开始后6个月内获得部分缓解（PR，即肿瘤缩小等于或超过30%）且有有效随访数据的患者中，15例（93.8%）在6个月后仍然持续缓解。在5例治疗开始后6个月内获得疾病稳定（SD，即肿瘤既没有达到部分缓解，也没有达到进展，而是鉴于两者之间的状态）且有有效随访数据的患者中，4例（80%）在6个月后获得部分患者（PR）。在超过1年的随访中，两个队列均观察到了关节活动度（评估患者关节功能改善情况的指标之一）、僵硬和疼痛（在TGCT患者中最常见的两个疾病症状）的持续改善，且中位缓解持续时间（DOR）均未达到。

    3、安全性数据

       更长时间的随访数据表明Pimicotinib耐受性良好，中位治疗持续时间为 12.2 个月，最长治疗持续时间达到17.5 个月。其中83.9%的患者仍在接受治疗。最主要的在研究药物治疗期间发生的不良事件（TEAEs）均为1级或2级。最常见的药物相关不良事件（≥15%）包括乳酸脱氢酶升高(80.4%)、血肌酸磷酸激酶升高(67.9%)、α-羟基丁酸脱氢酶升高(62.5%)、天冬氨酸转氨酶升高(42.9%)、淀粉酶升高(30.4%)、丙氨酸转氨酶升高 (25.0%)、瘙痒(21.4%)、皮疹(19.6%)、面部水肿(19.6%)，和血脂异常(19.6%)。头发颜色改变及严重肝损伤这两个在其他同类产品中较常规的不良事件，在本研究中未被观察到，同时，血酶升高均为无症状且在预期范围内，在药物暂停后快速恢复，所有这些都与之前的观察结果一致。与早期的6个月内随访数据相比，总体安全性大致保持一致，没有出现其他明显的不良事件。

     结论：Pimicotinib展现出优异的抗肿瘤活性和良好的安全性。随着治疗时间的延长，肿瘤持续缩小的患者数量明显增加。当前数据显示TGCT患者获得了持续的治疗获益，表明长期治疗可能是最优的治疗方法。此外，一个针对既往接受过抗 CSF-1/CSF-1R 治疗患者的队列正在招募中，以评估Pimicotinib在此类患者中的安全性和抗肿瘤活性。

       摘要编号：1572315

标题：MANEUVER 研究：一项评估Pimicotinib (ABSK021) 在腱鞘巨细胞瘤患者中的安全性和疗效的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究

     研究目的：

       TGCT 是一种罕见的局部侵袭性肿瘤，主要由集落刺激因子1 (CSF-1) 基因的过表达所引发。Pimicotinib是一款全新的口服、高活性和高选择性的CSF-1R小分子抑制剂，对 c-Kit 和 PDGFR 的抑制作用极小。在一项Phase 1b研究中，Pimicotinib在TGCT患者中展现出优异的抗肿瘤活性以及良好的安全性，由IRC基于RECIST1.1评估的ORR在50mg QD剂量组中达到了77.4%（Xu et al, ASCO2023）。基于Phase 1研究中不同种族的PK和PD数据，没有发现Pimicotinib具有明显的种族差异。Pimicotinib用于TGCT的治疗已被中国NMPA和美国FDA授予突破性疗法（BTD）认定，并被EMA授予优先药物（PRIME）认定。MANEUVER研究 (NCT05804045)是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，以评估50mg QD剂量下的ABSK021在不可手术TGCT患者中的疗效和安全性。本研究是第一个同时在亚洲、北美和欧洲TGCT患者中同步开展的针对CSF1-R抑制剂的全球III期临床研究。

   研究设计：

       MANEUVER研究包括两个部分。Part 1是一个双盲的治疗阶段，大约90例符合条件的受试者将按照2:1的比例被随机分配至ABSK021治疗组或匹配的安慰剂组，并在双盲条件下接受50 mg QD的ABSK021或匹配的安慰剂治疗，直到完成Part 1研究。随机化将按照地理位置（中国vs非中国研究中心）进行分层。所有完成Part 1研究且符合入选资格的受试者将继续参与Part 2研究。

       Part 2是一个开放标签的治疗阶段，所有进入到本阶段的受试者都将接受50 mg QD开放标签的ABSK021治疗，直至完成24周的给药或退出研究。在Part 2中完成 24 周服药的患者可能有资格继续接受更长时间的治疗。

       研究终点：

       本研究的主要研究终点是基于RECIST 1.1由盲态的独立评审委员会（BIRC）评估的25周ORR。关键次要终点包括：1）基于TVS由BIRC评估的25周ORR；2）第25周时，受累关节的关节活动范围相对于基线的平均变化；3）第25周时，最差僵硬度和最差疼痛数值评价量表分值相对于基线的平均变化；4）第25周时，PROMIS身体功能量表评分相对于基线的平均变化。

       研究人群：

       关键的入组标准包括：1）经组织病理学确诊且不适合手术切除的TGCT患者；2）具有符合RECIST 1.1定义的可测量靶病灶；3）具有完成患者报告结局（PRO）评估的意愿和能力；4）存在因TGCT肿瘤引发的症状（由疼痛和僵硬的程度决定）；5）年龄≥18岁。关键的排除标准包括：1）既往接受过高选择性靶向 CSF-1/CSF-1R抑制剂治疗（既往接受过伊马替尼和尼罗替尼治疗的患者被允许纳入）；2）已知的转移性TGCT或存在MRI禁忌症；3）随机化前4周内进行过大手术或接受过针对TGCT的抗肿瘤治疗。本研究将设立独立的数据监查委员会（IDMC），持续监测安全性概况，并监督试验的整体实施。