近日，国家药品监督管理局附条件批准鞍石生物的1类创新药伯瑞替尼肠溶胶囊（商品名：万比锐）上市，用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

       据悉，伯瑞替尼是第三款国产MET抑制剂，此前NMPA已批准和黄医药的赛沃替尼和海和药物的谷美替尼两款MET抑制剂。

       根据国际癌症研究中心（IARC）发布的2020年全球癌症负担的最新统计数据显示，2020年全球癌症死亡病例996万例，其中肺癌死亡180万例，远超其他癌症类型，占全球癌症死亡比例的首位。在我国，肺癌的发病率及死亡率也居高不下。2022年国家癌症中心数据显示，每年我国新发肺癌患者超82万例，死亡人数超65万例，新发及死亡人数均居我国恶性肿瘤之首。

       庞大的临床需求使肺癌成为各药企开发肿瘤药物的必争之症。

       据药智头条统计仅2023年，就有6款国产肺癌1类新药获批上市，包括5款小分子靶向药和一款PD-L1免疫疗法。

       肺癌靶向药物百花齐放

       肺癌基因组测序取得的突破，发现了各类致癌突变，如EGFR、ALK、ROS1、MET、BRAF等。这促使癌症学家们研发出了一代又一代靶向药物，让肺癌患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。

       近年来，经过国内各大药企和biotech公司的不断努力，各类型突变的肺癌都迎来了国产新药，为患者带来更多治疗选择，也给公司带来了不菲的收益。

       表1. 近几年获批上市的国产或国内药企引进的肺癌小分子新药

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       注. 数据为作者手动整理，如有疏漏，欢迎指正。

       数据来源：药智数据

       EGFR

       EGFR是非小细胞肺癌最常见的突变位点，目前有多种靶向药物可以用于该靶点，包括一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等；二代的阿法替尼、达克替尼等；三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、舒沃替尼。

       其中阿斯利康的Tagrisso（奥希替尼）在全球畅销，也是阿斯利康的支柱品种。2022年奥希替尼销售收入54.4亿美元，其中中国区13.36亿美元。

       在国产方面，目前已获批上市的第三代EGFR-TKI有豪森药业的阿美替尼，艾力斯的伏美替尼，贝达药业的甲磺酸贝福替尼和迪哲医药的舒沃替尼。

       从销售情况来看，虽然阿斯利康的奥希替尼占据最大份额，但国产EGFR-TKI在纳入医保目录后放量明显。以伏美替尼为例，2023年上半年伏美替尼营收超过7亿元，按照此增长势头，伏美替尼年销售额将很快超过20亿元。

       ALK

       ALK 是一种原癌基因，它编码主要在神经系统中表达的间变性淋巴瘤激酶。ALK 融合/重排是仅次于 EGFR 的第二大常见的驱动基因突变，发生率约 3%-7%。

       2011年，第一代ALK 靶向药物克唑替尼获批上市，此后又有第二代 ALK TKI阿来替尼、色瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼，第三代ALK TKI劳拉替尼、伊鲁阿克获批上市。

       其中恩沙替尼和伊鲁阿克为国产创新药，分别来自贝达药业和齐鲁制药。

       恩沙替尼（Ensartinib）是贝达药业自主研发的第二代 ALK 抑制剂。2020 年 11 月，恩沙替尼于国内获批上市，成为中国自主研发的用于 ALK 阳性 NSCLC 的新药。

       伊鲁阿克（Iruplinalkib，WX-0593）是齐鲁制药研发的第三代 ALK 抑制剂，可抑制不同融合类型的野生型及既往 ALK 抑制剂耐药突变的 ALK 激酶活性；还能有效抑制不同融合类型 ROS1 激酶的活性。2023 年6月，伊鲁阿克在国内获批上市，用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗。

       除了EGFR、ALK突变，针对MET、RET突变也有多款国产新药获批上市，详情见表1。

       免疫疗法在肺癌领域不断突破

       在肺癌领域，除了靶向药物外，免疫药物也得到了许多批准。

       对于驱动基因阴性的肺癌患者以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗，联合或不联合化疗是一线治疗首选方案。

       表2. 国内获批的PD-1/PD-L1及适应症

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       注. 数据为作者手动整理，如有疏漏，欢迎指正。

       数据来源：药智数据

       从表2可以看出，不管是国产还是进口PD-1/PD-L1，肺癌都是各药企布局的重点适应症。

       国产PD-1/PD-L1抗体中，替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、斯鲁利单抗、派安普利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗都有肺癌适应症获批，而进口的四款PD-1/PD-L1抗体帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗全部都覆盖了肺癌适应症。

       上文所述靶向治疗药物大多数针对的都是非小细胞肺癌，而免疫疗法的出现为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）领域的治疗带来新希望。

       复宏汉霖的斯鲁利单抗全球首 个获批一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗。

       今年3月，恒瑞医药自主研发的PD-L1抑制剂联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗获批上市，这也是我国首 个获批小细胞肺癌适应症的自主研发PD-L1抑制剂。

       小 结

       肺癌是中国 第一大癌种，发病率和死亡率居所有恶性肿瘤首位。虽然目前市场上已有多款靶向疗法和免疫疗法获批上市，但不管是靶向药还是免疫疗法都存在耐药性、毒性，以及这些药物都只对某些患者有效，因此肺癌领域依然存在很大的临床未满足需求，开发新一代肺癌新药依然大有可为。