ADC的研发热火朝天，市场规模也逐年增大，2022年全球销售规模超过70亿，今年上半年获批ADC已公布的销售额接近50亿美元，全年有望突破百亿美元大关，其中靶向HER2的ADC药物Enhertu和靶向CD79b的ADC药物Polivy增速最多。

       Kadcyla是第二代ADC，是全球第一个获批的靶向HER2的ADC药物，虽然今年上半年Kadcyla销售额达到11.95亿美元，占据ADC药物榜首，但是其销售额已经出现同比下滑现象，主要受仿制药如印度的Kadcyla的仿制药UJVIRA（ZRC-3256）以及第三代ADC Enhertu的竞争。

       Enhertu自上市以来所向披靡，不仅攻克了Kadcyla没有攻克下的胃癌适应症，还颠覆了乳腺癌患者的治疗方式，有望直接开启“HER2低表达”乳腺癌的精准治疗时代。Enhertu在一项Destiny-Breast 03的3期研究中头对头打败了Kadcyla，获得了更优的ORR和无进展生存期（PFS）。

       得益于优秀的药效和新适应症的获批，Enhertu上半年销售额达到11.69亿美元，与第一名仅差约0.3亿美元，虽然第三款获批的HER2 ADC爱地希没有披露上半年销售额，但Kadcyla和Enhertu两款销售额已达到近24亿美元，Enhertu还呈现巨大上升趋势，未来其市场份额势必会进一步增加。

       01

       HER2 ADC作用机制

       HER2（又称erbB2）属于表皮生长因子受体家族（epidermal growth factorreceptor family,ErbB family），该家族还包括HER1（EGFR，erbB1），HER3（erbB3）和HER4（erbB4）家族成员，所有四个成员都属于膜蛋白，都是通过配体依赖或独立的同源或异源二聚化的活性形式调节细胞增殖和分化。

       HER2基因异常与很多疾病相关，在22%的胃癌以及28%的尿路上皮癌中高表达，在大约20%-30%的乳腺癌中存在HER2基因的扩增或过表达，在其它癌症如膀胱癌，宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、和肺癌等多种癌症中也出现异常表达。

       乳腺癌主要分为三个亚型，即HR+/HER2-乳腺癌（占所有乳腺癌的70%）、HER2+乳腺癌（占所有乳腺癌的15-20%）和三阴乳腺癌（占所有乳腺癌的15%）。因此HER2是一个经典又热门的靶点。

       抗体-药物偶联物（ADC）是由重组单克隆抗体组成的分子，通过合成接头与细胞毒性药物（称为有效载荷或弹头）共价结合，是近几年研究非常火热的一门领域。

       ADC结合了抗体结合特定靶标的优势和化疗药物的细胞毒性能力。抗体和细胞毒性药物之间的稳定接头对于循环中的ADC完整性至关重要。抗体与特异性抗原结合后，ADC被内化，细胞毒性药物在细胞内释放，发挥其作用。使用可裂解接头，ADC可以设计为促进药物从靶细胞到细胞外空间。如果在内化前抗原结合后从抗体中释放细胞毒性药物，也可能发生这个旁观者杀伤（图1）[1]。

       图1 HER2 ADC的作用方式

       02

       获批上市的三款HER2的ADC

       Kadcyla、Enhertu和爱地希

       目前全球已有三款HER2 ADC产品获批上市，包括恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，Kadcyla）、德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，Enhertu）和维迪西妥单抗（爱地希，RC48），其中Enhertu和Kadcyla在美国和中国都上市了，爱地希只在中国上市，是首 款获批的国产HER2 ADC。

       Kadcyla是由罗氏和ImmunoGen共同研发第一款获批的靶向HER2的ADC产品，分别于2013年2月22日和2020年1月21日在美国和中国上市，用于HER2阳性转移性乳腺癌患者。

       Enhertu是由阿斯利康和第一三共共同开发的第二款获批HER2 ADC产品，分别于2019年12和2023年2月在美国和中国上市，用于患有不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌且已接受过两种或两种以上抗HER2治疗的成人患者的三线治疗。

       爱地希是由荣昌生物研发的首 款获批的国产ADC药物，于2021年6月9日被中国药监局批准上市，不同于Kadcyla和Enhertu刚开始获批的适应症，爱地希获批用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。

       目前，爱地希单药及联合PD-1、化疗等药物的多项临床研究正在稳步推进中，覆盖乳腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌等适应症。7月18日，国家药监局药审中心（CDE）正式批准了爱地希联合赛帕利单抗治疗至少一线含铂标准治疗失败的PD-1/PD-L1经治的HER2表达的复发或转移性宫颈癌2期临床。

       这三款获批的HER2 ADC结构差异如图2所示，Kadcyla和Enhertu都采用HER2单抗曲妥珠单抗（Trastuzumab），而爱地希使用了与曲妥珠单抗有不同HER2表位抗体迪西妥单抗（Disitamab）[2]。

       图2 Kadcyla、Enhertu和爱地希结构对比

       连接子也有所不同，Kadcyla采用了不可裂解的硫醚键连接子（SMCC），Enhertu使用了可切割的四肽连接体（BC-GGFG-OH），爱地希使用了可裂解的Mc-Val-Cit-PABC连接子，使用可裂解的连接链，细胞毒素还能发挥旁观者作用杀伤邻近抗原低表达或者阴性的肿瘤细胞，因此Kadcyla没有旁观杀伤效应，而Enhertu和爱地希有旁观杀伤效应。

       细胞毒素类型也不同，Kadcyla和爱地希分别采用了微管蛋白抑制剂DM1和MMAE，Enhertu采用了拓扑异构酶I抑制剂Deruxtecan（Dxd）。

       Enhertu自获批以来所向披靡，截至目前，至少拿下HER2阳性乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌、HER2低表达乳腺癌和非小细胞肺癌5项肿瘤适应证。今年7月份，基于DESTINY-Breast04研究结果Enhertu在中国获批成为首 个HER2定向治疗HER2低转移性乳腺癌患者的药物。

       Enhertu的野心远不止如此，不满足于已获批适应症，Enhertu通过针对HER2阳性癌症、循环DNA（cfDNA）检测界定的HER2扩增实体瘤向泛瘤种发起冲击。近期，Enhertu正在进行的2期DESTINY-PanTumor02研究的主要分析结果显示，Enhertu在既往接受过治疗的多种HER2表达晚期实体瘤患者中实现临床意义上的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）改善，强化了2023 ASCO年会上公布的中期分析结果。

       有着如此优秀的疗效，阿斯利康以及第一三共自然继续大力开发Enhertu，目前Enhertu正在临床开展多项试验，如临床3期用于治疗乳腺癌的DESTINY-Breast05、DESTINY-Breast06、DESTINY-Breast09、DESTINY-Breast11、DESTINY-Breast07、DESTINY-Breast08，临床3期用于治疗胃癌的DESTINY-Gastric04，临床2期用于治疗胃癌的DESTINY-Gastric03和DESTINY-Gastric06，临床3期用于治疗肺癌的DESTINY-Lung04，临床1b期用于治疗肺癌的DESTINY-Lung03等试验，大部分试验结果都将于今年下半年或者明年得出（图3）[3]。

       图3 Enhertu正在开展的部分临床试验

       Kadcyla因为上市时间早，销售额稳步上市，2021年Kadcyla全球销售额为21.8亿美元，2022年达到22.88亿美元，2023年上半年销售额11.95亿美元，同比去年有所下降，主要因为生物类似药和Enhertu的竞争（图4）。

       Enhertu由于突出的药效，销售额急剧上升，2021年销售额为4.26亿美元，2022年销售额高达12.6亿美元，今年上半年的销售额已经突破10亿美元，达到11.69亿美元，增长趋势惊人，按照这个增长趋势，在今年末势必会超越Kadcyla登上ADC药物的销冠。

       作为首 款获批的国产ADC药物，爱地希原本是对标罗氏的Kadcyla，希望能做me-better药物，但是事与愿违，爱地希在临床上显示了更强的血液毒性更强，进而爱地希避开了Kadcyla和Enhertu开始获批的乳腺癌适应症，转战胃癌和尿路上皮癌，患者人群没有那么多，其2021年销售收入为0.13亿美元，2022年收入约为0.72亿美元，今年上半年的销售额还没有披露。

       图4 Kadcyla、Enhertu和爱地希的销售额

       03

       其它靶向HER2的ADC产品

       除了已经获批的几款HER2 ADC之外，还有很多临床在研的HER2 ADC药物（图5）。

       图5 部分在研的HER2 ADC产品

       05

       代表性药物

     1、Trastuzumab duocarmazine（SYD985）

       Trastuzumab duocarmazine是由Byondis研发的一种HER2靶向ADC,通过双氨基甲酸酯接头将细胞毒素杜康霉素的苯酚基团连接到Mc-val-cit-PABC可裂解的连接体，然后偶联到HER2单抗trastuzumab上，药物与抗体的比例为2.4至2.8。组织蛋白酶B裂解后，游离苯酚促进分子内重排为亲电环丙基形式，在这种情况下，苯酚将释放并随后在羧基酯酶的作用下形成活性环丙烷发挥作用（图6）[4]。

       图6 SYD985的结构

       FDA于去年7月受理了SYD985的BLA申请，该药物在TULIP试验中达到了无进展生存期（PFS）的主要终点，SYD985组PFS为7.0个月，对照组PFS为4.9个月。

       然而由于Enhertu拔高了HER2 ADC获批的门槛，而SYD985之前在总生存期（OS）上没有达到统计学显著性，临床效果不够优异，而且SYD985在临床试验中表现出了安全性问题，出现了较高比例的眼毒性和间质性肺炎等不良反应。基于种种原因，今年5月份，FDA拒绝了SYD985的上市申请。对于FDA的该决定，Byondis表示感到很遗憾，但是也表示将继续推进SYD985在欧盟和英国的上市。

      2、A166

       A166是由科伦药业控股子公司科伦博泰利用OptiDC平台研发的靶向HER2的ADC产品，由细胞毒性药物微管蛋白抑制剂Duostatin-5[Duo-5]通过蛋白酶可切割的缬氨酸瓜氨酸接头与HER2单抗偶联而成。独特的接头在血浆中稳定，并被在癌细胞中上调的溶酶体组织蛋白酶选择性切割，可有效防止毒素分子过早释放到肿瘤外细胞并降低全身毒性。A166的DAR为2，具有均匀的偶联，能够递送对靶细胞的高活性有效载荷，并且在异种移植模型中，在3 mg/kg的剂量下表现出比T-DM1更好的肿瘤生长抑制。

       近期，Zhang等人在npj Breast Cancer杂志上报道了一项评估A166的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性1期研究。标准治疗难治性晚期实体瘤患者以0.1，0.3，0.6，1.2，2.4，3.6，4.8或6.0mg/kg Q3W的剂量接受A166，标准“3+3”设计，剂量队列扩大到4.8和6.0mg/kg Q3W。

       总共有81名患者入组并接受了A166。研究结果表明没有发生剂量限制毒性或药物相关死亡。3级或以上最常见的治疗相关不良事件是角膜上皮病（30.9%）、视力模糊（18.5%）、干眼症（7.4%）和周围感觉神经病变（6.2%）。对于在4.8 mg/kg和6.0 mg/kg队列中招募的所有可评估的HER2阳性乳腺癌患者，相应的ORR分别为73.9%（17/23）和68.6%（24/35），中位PFS分别为12.3个月和9.4个月（图7）。A166的推荐II期剂量为4.8 mg/kg Q3W，毒性可控，循环稳定性好，在HER2阳性乳腺癌患者中具有良好的抗肿瘤活性[5]。

       图7 A166的1期临床结果

       今年5月11日，A166的1类新药上市申请获得CDE受理，用于治疗既往经过二线及以上抗HER2治疗失败的HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌。

       3、SHR-A1811和SHR-A1201

       SHR-A1811是由恒瑞研发的HER2 ADC产品，由曲妥珠单抗、可酶切的GGFG连接子和新型拓扑异构酶I抑制剂载荷SHR9265组成，DAR值为5.7。

       据恒瑞公布的专利WO2022078425A1来看，恒瑞开发的ADC与第一三共DXd系列的ADC区别仅在于paylaod依喜替康类似物酰胺α位引入一个环丙基，其它几乎一样（图8），凭借微小的差别，恒瑞突破了它们的专利并希望拿到活性更好的ADC产品。

       图8 恒瑞开发的ADC的linker结构

       图片来源：WO2022078425A1

       今年AACR大会发布SHR-A1811治疗HER2表达/突变的不可切除、晚期或转移性实体瘤中开展的临床前研究及临床Ⅰ期试验结果：在所有患者中ORR为61.6%，在HER2阳性乳腺癌患者中ORR为81.5%，在HER2低表达乳腺癌中ORR为55.8%，甚至表现比Enhertu更好的疗效，但毕竟不是头对头试验，具体疗效如何还需进一步考究。

       在安全性问题上，SHR-A1811显示比Enhertu更好的安全性，SHR-A1811在间质性肺炎发生率为3.2%，而Enhertu在间质性肺炎发生率百分之十几至二十几。

       目前，SHR-A1811获批开展了多项1、2和3期临床研究，如7月份SHR-A1811联合吡 咯替尼等抗肿瘤药物用于晚期实体瘤患者的1b/2期临床研究被NMPA批准，同时SHR-A1811用于HER2表达妇科恶性肿瘤的开放、多中心2期临床研究，在山东大学齐鲁医院完成首例患者入组。

       SHR-A1201也是由恒瑞研发的一种靶向HER2的ADC，由曲妥珠单抗与DM1通过连接链偶联而得。近期Li等人在Anticancer Drugs上报道了一项SHR-A1201在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的1期安全性、耐受性和药代动力学研究。

       研究结果表明：SHR-A1201的最大耐受剂量不低于T-DM1（3.6 mg/kg）。8.3%（1/12）患者给药504 h后出现抗药抗体（Anti-drug antibody,ADA）阳性反应，但在有和没有ADA的患者没有观察到TEAE的类型、发病率或严重程度差异。SHR-A1201展现出典型ADC的药代动力学特征。在4.8 mg/kg给药组看到抗肿瘤活性。在晚期HER2阳性乳腺癌患者SHR-A1201耐受性良好且安全[6]。

  06

       小结

       HER2研发历经数十载，仍然是肿瘤的热门靶点，靶向HER2上市的药物类型多样，包括单抗、双抗、ADC和小分子抑制剂等，获批的药物超过15种。

       ADC相对于小分子药物和单抗来说有着更好的靶向性和安全性，是一门很火的领域。罗氏的Kadcyla是全球第一个获批上市的HER2 ADC药物，自上市以来销售额一直稳步上升，但今年上半年销售额出现疲软，一方面是生物类似药的竞争，另一方面是第三代ADC Enhertu的竞争。

       Enhertu目前不仅横扫乳腺癌，也获批了胃癌和非小细胞肺癌适应症，现在冲击泛瘤种，销售额急剧上升，上半年达到11.69亿美元，有望很快超过Kadcyla位居ADC药物榜首。

       国内的科伦药业的A166已经申请上市，恒瑞的临床3期的SHR-A1811也表现优异的疗效，未来能否分一杯羹还需靠自身实力和商业化策略。