银河娱乐网页版官方入口 ω-3多不饱和脂肪酸对心律失常发生的影响及其机制

       ω-3多不饱和脂肪酸 (omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFAs) 包括二十碳五烯酸 (EPA )、二十二碳六烯酸(DHA) 和α-亚麻酸(alpha-1inolenicacid，ALA )。越来越多的证据表明ω-3多不饱和脂肪酸可影响室性心律失常和心脏猝死，最近的研究表明，其可能影响心房颤动。ω-3PUFAs预防和治疗室性心律失常的机制尚未完全阐明，可能的机制与抑制炎症和氧化应激、改善心肌细胞电重构和心室结构重构及对自主神经的影响等有关。体外研究证明，ω-3PUFAs可增加动作电位阈值，降低心肌兴奋性，在心肌缺血导致的心律失常或受损细胞尤其明显。此外，动物实验证明，将 ω-3PUFAs掺入膜磷脂会改变膜微结构域理化性质，并调节许多细胞功能，包括信号转导、蛋白质转运和离子通道动力学改变在内的许多细胞功能，具有潜在的抗炎和抗心律失常作用。

       1、抑制炎症和氧化应激

       ω-3PUFAs 能与调节基因表达的几种核受体和转录因子相互作用从而调节各种炎症途径。ω-3PUFAs可以拮抗具有促炎作用的前列腺素E2 的形成，并减少核因子的激活。此外，ω-3PUFAs通过环氧合酶和脂氧合酶衍生的促炎症消退递质以及EPA和DHA代谢产生的单环氧化物发挥抗炎作用。ω-3PUFAs可通过抑制活性氧（ROS），引起人核因子kB抑制蛋白（Ik-B）和人核因子KB（NF-KB）等转录因子的激活减少，从而致使促炎细胞因子如白介素8（IL-8）和肿瘤坏死因子（TNF-α）的下调。ω-3PUFAs还可下调粘附分子的表达、减少血管壁中巨噬细胞的募集、抑制n-6脂肪酸花生四烯酸产生前列腺素和白三烯等发挥抗炎作用。研究发现每天补充DHA和EPA 2.7g的人群，血浆C反应蛋白、IL-6、IL-18和TNF-α浓度显著降低，脂联素浓度显著增大。此外，研究发现ω-3PUFAs的抗炎机制与其衍生的特异性促分解介质（SPM）有关。SPM可通过抑制粒细胞浸润、刺激白细胞中细菌的吞噬作用和凋亡细胞的胞吐作用、激活巨噬细胞胞吐作用等一系列生物活 性发挥抗炎作用。

       2、改善心室肌细胞电重构

       大多数单细胞电生理研究都揭示了ω-3PUFAs对离子电流的抑制，如快速钠电流、超快速激活延迟外向钾电流、快速激活延迟整流外向钾电流和L型钙电流。心室电重构是室性心律失常发生的重要机制，既往研究表明ω-3PUFAs可诱导心肌细胞除极与复极相关离子流发生改变，包括钠离子电流、L-型钙离子电流、钾离子电流等。ω-3PUFAs可抑制Nav和Cav离子通道，但关于通道抑制机制的证据很少。一部分学者认为 ω-3PUFAs可引起Nav和Cav离子通道的电压依赖性（Gv）曲线向左偏移，增加兴奋性，同时也可以引起稳态失活曲线向左偏移，降低兴奋性。而其稳态失活曲线的变化往往大于Gv曲线的变化，因此，Nav和Cav通道通常被ω-3PUFAs抑制。研究认为，ω-3PUFAs通过对电压传感器和孔域的静电效应激活IKs通道，增加外向K+电流从而起到抗室性心律失常的作用。Ks电流中断可导致最常见的先天性长QT间期综合征（LQTS），研究报道，通过改变ω-3PUFAs的头部基团可以调整对IKs通道的功效，这样可以开发出对IKs通道具有不同功效的ω-3PUFAs类似物，从而为有不同程度IKs通道功能障碍的LQTS患者提供更个性化的治疗方法。此外，ω-3PUFAs的进入与线粒体质子泄漏呈正相关，其通过脂质运输或饮食干预增加线粒体DHA含量，增强质子运动。

       3、改善心室心房结构重构

       实验动物模型表明ω-3PUFAs可能通过预防丝裂原激活的蛋白激酶激活、减少基质金属蛋白酶活性和连接蛋白再分布逆转心房颤动（房颤）介导的心房结构变化。可溶性ST2是一种监测炎症和心肌纤维化的标志物，通过监测可溶性ST2可以反映心肌的纤维化程度，在一项双盲、对照研究中，干预组每天服用ω-3PUFAs 2g 8周与对照组相比，ST2水平显著降低。ω-3PUFAs的抗纤维化作用机制尚未完全清楚，一项随机对照研究表明富含ω-3PUFAs的鱼油饮食可以显著降低心肌的纤维化。而且与对照组与糖尿病组相比，富含鱼油饮食的糖尿病组的转化生长因子β1（TGF-β1）和心脏P38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）显著降低，说明 ω-3PUFAs可能通过TGF-β1/MAPK 信号通路预防心肌纤维化。有学者认为，ω-3PUFAs抗纤维化与SPM有关，SPM激活并加速Nrf2向细胞核的易 位，从而减少氧化应激并对抗ROS/TGF-β1/Smad2/3促纤维化途径。研究发现，注射异丙 肾上腺素7天的大鼠C×43分布与定位明显异常，免疫荧光结果显示经 ω-3PUFAs治疗60天 后与未经治疗组相比，显著抑制了横向分布的C×43，表明ω-3PUFAs显著降低了异丙 肾上腺素诱导的心肌细胞内C×43的无序分布及其重塑。

       4、自主神经功能

       有学者将132例肾移植患者随机分为两组，分别接受每天三粒 1g ω-3PUFAs胶囊和每天三粒1g橄榄油44周，观察患者24h的心率变异性（HRV），以此来评估ω-3PUFAs对心脏自主神经功能的影响，结果显示与橄榄油组相比，ω-3PUFAs组的直立位低频与高频HRV显著降低，其SDNN也较对照组增加，表明补充海洋ω-3PUFAs可能对自主神经功能有益。研究112 名慢性透析患者随机接受每天2g ω-3PUFAs或橄榄油3个月，结果显示SDNN在ω-3PUFAs和对照组没有明显差异，但平均心率、SDNNi、rMSSD在ω-3PUFAs组显著降低，表明ω-3PUFAs对心脏的迷走神经调节有所改善。

       尽管目前尚不能解释 ω-3PUFAs改善心律失常的确切机制，但许多研究显示 ω-3PUFAs对室性心律失常、心源性猝死（SCD）以及房颤等有一定治疗作用（例如，其可以减轻炎症和纤维化，影响自主神经张力和心率，延长心房和肺静脉细胞的不应期）。虽然 ω-3PUFAs是一种必需脂肪酸，是细胞膜的重要组成部分，但 ω-3PUFAs在细胞膜和心房细胞膜中能够发挥保护作用的有效剂量可能较窄且只在特定条件下起效。实验数据表明，ω-3PUFAs与房颤发生风险之间存在U型曲线关系。此外，ω-3PUFAs可能在房颤的早期阶段，尤其是在心房发生高级重构之前更有效。虽然 ω-3PUFAs在减少术后房颤方面的应用仍有争议，但其可以缩短住院时间、重症监护室住院时间，减少术后并发症。此外，ω-3PUFAs具有强大的电生理作用，可抑制各种离子通道和钙调节蛋白。然而，临时使用与离子通道直接结合，长期服用整合入细胞膜，通过改变细胞膜特性间接作用，所以具有截然不同的电生理作用。

       虽然有强有力的流行病学证据表明 ω-3PUFAs摄入量与心源性死亡率呈负相关，并且先前的临床预防试验结果非常令人鼓舞，但最近的研究未能证实这些早期研究，即未发现 ω-3PUFAs与SCD相关。事实上，一些研究表明 ω-3PUFAs升高了心绞痛患者的死亡率，并且在局部心肌缺血离体猪心脏和SCD犬模型中反而升高了恶性心律失常发生率。但 ω-3PUFAs可以抑制心力衰竭患者和动物模型心肌细胞去极化后的延迟，并阻止触发活动。 因此，ω-3PUFAs既可促进心律失常，也可抗心律失常，这取决于潜在的心律失常机制。

       参考资料

       [1]邹海,贺西淦,陈臻瑶,等.ω-3多不饱和脂肪酸防治心律失常临床研究进展[J].医药导报, 2023, 42(11):1704-1710.

       [2]张志远,李烽,钱玲玲,等.n-3多不饱和脂肪酸对室性心律失常发生的影响及其机制[J].中国心脏起搏与心电生理杂志, 2023.

       [3]蓝云锋,李泱.Omega-3多不饱和脂肪酸抗心律失常作用及其机制研究进展[J].中华老年多器官疾病杂志, 2014, 000(004):304-308.

       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。