短短两三年之间，全球ADC药物市场开启飞奔模式，药物研发和资本热度持续高涨，即使医药寒冬下，ADC依旧逆势生长，站上时代风口。但风头正劲的同时，ADC赛道已经趋于了饱和：热门靶点药企扎堆，每出现一个稍具潜力的管线，MNC们都趋之若鹜，留给后来者的可开发空间也是越来越狭窄。

       但不可否认的是，ADC已经是近几年里较为成功的前沿技术了，其成功也极大的点燃了药企对偶联药物的研发热情，继ADC之后，新“战场”正被挖掘，PDC则是诸多新型偶联药物中极具潜力的“后浪”之一。

       灵活多变

       站在多肽肩膀上的PDC

       多肽是生物体重要的活性分子，在各项重要的生理过程中不可或缺。机构上来讲，多肽结构设计灵活，能够实现多种不同的功能需要，不但能够作为有治疗或靶向功能的偶联对象，还在多种分子偶联中扮演着重要的“桥梁”作用，在此基础上，PDC应运而生。

       PDC的作用机制

       PDC以肽为载体，形成多肽-药物偶联物，作为偶联物的一种，基本保留偶联药物的相同组成，即“定位配体-Linker-效应分子”形态，PDC正是由多肽（归巢肽）、Linker以及有荷载体三部分构成。

       PDC结构示意图，图源：公开信息

       其中多肽的主要作用是实现靶向定位，多肽的选择会影响PDC药物的内吞效率，并且对药代动力学、有效性及治疗指数有显著影响。在PDC中常用的多肽分别是细胞靶向肽和细胞穿透肽这两类。

       相同点：PDC与ADC十分相似

       本质上来看，PDC药物的Linker与ADC并无区别，且PDC的载荷也涉及多种类型，核素、MMAE、多西他赛（TH1902）、PARP抑制剂等。

       设计原理上，PDC与ADC相似，将细胞靶向肽与药物分子偶联，增强药物的靶向性，使药物集中在靶标组织，从而降低其在其他组织中的相对浓度，提高有效性并减少不良反应。

       作用机制上，PDC也与ADC类似，通过细胞内可分解的连接链将靶向多肽和细胞毒素共价连接，精准靶向肿瘤细胞特定受体，可控释放细胞毒素，从而杀伤肿瘤细胞。

       不同点：PDC的独特优势

       PDC整合了多肽的优点，因此与ADC药物相比，PDC具备了诸多优势：分子量小，肿瘤穿透性强，对实体瘤抑瘤效果好，且由于体积小，也容易合成单一同质物质；免疫原性低；细胞毒性药物选择面广，由于较强的肿瘤组织渗透性，PDC能够在靶标处累积达到高浓度，因此可以选择阿霉素、紫杉醇等毒性相对较低且普遍应用于临床的化疗药物；另外由于可原核表达或化学合成，PDC生产过程简单且易于规模放大，生产成本较低。

       PDC与ADC对比

       数据来源：公开信息整理

    精准抗癌

       靶向治疗的助攻

       癌症是近10-15年在治疗方法上发展最快、突破最大的一种疾病，有关肿瘤治疗方法和前沿药物的研究一直以来是医药行业的绕不开的热门话题。从目前来看，癌症的治疗已经从化疗放疗时代迈向精准治疗时代。且当前全球抗肿瘤药物新药研发的风口倾向于靶向治疗药物，根据Frost & Sullivan数据，目前全球的抗肿瘤药物市场靶向药物占主导地位，市场占有率高达60.4%，而免疫治疗与化疗药物的占比分别为23.4%与16.3%。

       药物偶联物具有高度的选择性靶向性，在靶向治疗成为主流的当下，ADC一跃成为药物研发界的“宠儿”，但ADC自身结构复杂性、生产成本高昂、赛道饱和度高等弊端让入局企业如履薄冰。

       因此，PDC则凭借优于ADC诸多优势，有望成为继小分子药物、单抗、ADC药物之后的新一代抗肿瘤靶向药，PDC药物可开发的适应症种类丰富：食道肿瘤、乳腺肿瘤、转移性非小细胞肺癌、晚期实体瘤等均包含在内，也是这些无可比拟的优势让PDC逐渐升温。

     百花齐放

       国内外PDC药物布局广泛

       PDC药物在全球市场仅有2款药物获批上市，即Lutathera和Pepaxto，但Pepaxto的上市之路可谓是一波三折。

       2021年2月26日，Pepaxto获FDA加速批准后，因安全性问题在同年10月22日主动撤市。随后，2022年1月，Oncopeptides以要重新审查临床数据为由，撤回Pepaxto的退市申请，但遗憾的是，经过近5个月的审查，2022年12月7日FDA遵循了专家会成员的意见，正式宣布撤销对Pepaxto的加速批准，禁止其在市销售。虽然Oncopeptides在2023年8月对FDA的撤回提出了上诉，但2024年2月23日，FDA发布最终决定——撤销Pepaxto 的批准。因此，目前市场唯一在售的PDC药物是于2018年1月上市的诺华研发的Lutathera。

       在研方面，据不完全统计，目前全球在研PDC药物管线超过40款，进入Ⅰ期及Ⅰ期以上的管线接近20条，从在研适应症看，PDC在很多癌症治疗领域都表现出了有效性，其中不乏一些恶性肿瘤和难以靶向的肿瘤(如三阴乳腺癌和脑转移等)。

       在研Ⅲ期药物

       PDC在研Ⅲ期药物

       数据来源：公开数据整理

       在这其中值得一提的是诺华的Pluvicto，该药物已在美国、欧盟、法国、加拿大、中国台湾获批，目前诺华正在积极开拓中国大陆市场，Pluvicto在中国治疗激素敏感性前列腺癌的研究处在临床Ⅲ期，同期还有治疗去势抵抗前列腺癌的临床进入Ⅱ期研究阶段。

       在研Ⅱ期药物

       PDC在研Ⅱ期药物

       数据来源：公开数据整理

       临床进展上，其中进展最快的是由加拿大的Angiochem开发的ANG1005，目前已在美国和加拿大完成II期临床试验，试验表明ANG1005可显著延长生存期，对脑转移疗效较好，安全性与普通紫杉醇类似且无严重过敏反应。ANG1005治疗乳腺癌软脑膜转移III期临床试验方案已获FDA批准，在美国和加拿大同步开展，国内盛诺基获得了Paclitaxel trevatide的在大中华区发展和商业化的专有权。

       其次，由BicycleTherapeutics开发的双环肽系列PDC也备受瞩目，Bicycle 有三款针对肿瘤的双环肽-毒素偶联物(BT1718、BT5528、BT8009），被应用于多种疾病靶标的筛选和疾病的治疗，其中BT-5528有望克服ADC靶向EphA2 所带来的重大安全问题，目前三款产品均处于临床II期。

       国内方面，同宜医药凭借BEST（Bi-Engaging ligand-mediated Selective Targeting）技术平台，开发出一系列抗肿瘤偶联药物。其中，CBP-1008是国内首 个自主研发的FRα靶点偶联类药物，也是全球首 个双配体药物偶联体，在国内PDC的研发进展也是最快的，目前处于临床II期。

       在研Ⅰ期药物

       PDC在研Ⅰ期药物

       数据来源：公开数据整理

       2023年10月，星联肽生物也加入国内PDC赛道，根据CDE官网信息，星联肽生物1类新药注射用的靶向Nectin-4蛋白的多肽和微管蛋白抑制剂经连接子偶联而成的PDC药物SC-101获批临床，这也是国内首 款PDC产品Nectin-4靶向药物。

       此外，BGC022目前正在 125mg/m2剂量水平开展剂量扩展研究，扩展瘤种包括宫颈癌、卵巢癌和胃食管癌等；CBX-12在2023ASCO中转来捷报，在实体瘤中的活性和安全性增强了其治疗癌症的潜力。

       整体上，从全球研发区域来看，由于北美地区聚拢了全球最大的制药企业，这些企业对于PDC保持较高敏感度，部分企业研发上已投入大量资金，因此北美是全球PDC市场的主导区域，诺华、Bicycle Therapeutics、Oncopeptipes、Cybrexa Therapeutics等为代表企业进展较快。其中，Bicycle Therapeutics拥有噬菌体双环肽技术及多肽化学修饰技术平台，基于该平台已开发出多款 PDC。

       另外，得益于监管环境的优化及靶向治疗需求的不断提升，亚太地区企业在近几年的全球PDC市场比较活跃，尤属日本在PDC药物研发中走在前列。其中日本PeptiDream是PDC龙头企业，已布局了40多个 PDC 项目，且近十年已经将PDPS技术非独家授权给全球超10家公司，包括百时美施贵宝、诺华、礼来、默沙东、武田等跨国巨头，以及RNAi龙头公司Alnylam等。

       与海外研发相比，国内PDC药物研究进展相对落后，不过，作为站在多肽肩膀上的偶联药物，近几年伴随着国内多肽药物的临床认可度越来越高，患者对多肽药物的需求不断增加，同时受技术、需求、政策等因素的驱动，中国多肽类药物市场规模正在迅速增长，PDC的研发在国内越来越得到关注，越来越多的企业涉足PDC的开发，同宜医药、博瑞医药、盛诺基医药、星联肽生物等企业已经开始崭露头角。

     难题攻克

       2000亿美元市场正待开发

       虽然PDC存在诸多优势，且众多企业已开始布局，但PDC仍有局限性，即循环稳定性差，会很快被肾脏清除，必须在循环内保持稳定，以防止细胞毒性有效载荷提前释放并导致全身暴露；由于胃肠道蛋白酶的存在，与蛋白质类药物类似，PDC药物目前不能口服，只能通过静脉注射给药，限制了其临床应用。

       不过好在目前针对PDC循环稳定性差，已有研究利用不同的纳米颗粒来增强PDC的稳定性，即将 PDCs 与金纳米颗粒 (AuNPs) 结合；另外，针对给药方式的局限，或许未来可以设计口服大分子药物的给药系统，并采用适当的载体或结构修饰，以防止胃肠道系统中酶的降解，并保证PDC吸收到血液中，PDC的局限性正逐步被攻克。

       PDC的未来市场当属新蓝海，根据Frost & Sullivan统计预测，2022年全球抗肿瘤药物市场规模预计达2100亿美元，至2030年，全球抗肿瘤药物市场规模预计达4830亿美元，靶向药物占抗肿瘤药物市场的42%；且全球多肽药物市场也在逐步扩增，2030年有望达1418亿美元。

       作为背靠全球肿瘤靶向药物和多肽两大“双王炸”市场的PDC，毋庸置疑，其前景十分广阔。

       结语

       ADC的爆火点亮了PDC的未来，尽管目前PDC依旧是一片蓝海，但PDC凭借着：分子量小、免疫原性低、细胞毒性药物选择面广等不可替代的优势为自己打出新天地。虽然目前研发进展较快的企业聚集在海外，但近年来，随着我国经济社会的快速发展和生活模式的改变，药品研发创新活力呈现飞速上升趋势，其中多肽类药物市场也在迅速增长，PDC作为其中的黑马，未来不可小觑。

       纵观我国目前药物扎堆赛道，生物类似药、PD-1/L1、ADC药物“人满为患”，PDC药物或许将是中国偶联药物开发企业另辟蹊径所在。从概念到成熟，ADC用了100年的时间，当下的PDC正如曾经的ADC，处在“积小流”阶段，相信如ADC般的泼天富贵也会轮到PDC，时间会见证一切。