2024年03月19日，信达生物制药集团宣布其研发的重组人血管内皮 生长因子受体（VEGFR）-抗体-人补体受体1 (CR1) 融合蛋白Efdamrofusp alfa注射液（研发代号：IBI302）在中国新生血管性年龄相关性黄斑变性（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）受试者中开展的第二项IBI302的II期临床研究（高剂量）达到主要终点。

       已开展的共入组超360例受试者的两项II期临床研究结果提示，相较阿柏西普，IBI302可在长间隔给药（3个月及以上）下带来稳定的视力获益和解剖学疗效改善，并观察到对黄斑萎缩的潜在改善作用。此前，信达生物已于2023年10月启动了IBI302 8.0mg 用于治疗nAMD的III期临床研究（研究名称：STAR）。

       本次达到终点的是一项在nAMD受试者中评估长间隔玻璃体腔注射IBI302的疗效和安全性的随机、双盲、活性对照的II期临床研究（NCT05403749）。132例受试者以1:1:1随机分配至IBI302 6.4 mg组、IBI302 8.0mg组、阿柏西普 2.0mg组。IBI302 6.4 mg组和8.0 mg组在负荷治疗阶段后根据治疗反应调整至每8周（Q8W）或每12周（Q12W）给药1次。阿柏西普2.0mg组负荷治疗后，按照Q8W治疗。该试验的主要终点指标为在第40周时，研究眼最 佳矫正视力（best corrected visual acuity, BCVA）评分较基线的改变。研究总周期为52周。

       研究结果显示顺利达成主要终点：第40周时，IBI302 6.4 mg组与8.0 mg组研究眼BCVA较基线改善值非劣效于阿柏西普2.0 mg组。第40周时，IBI302 6.4 mg组、IBI302 8.0 mg组、阿柏西普 2.0 mg组BCVA较基线提高的均值分别为10.5、11.0、9.8个ETDRS字母数。

       在解剖学疗效终点上，第40周时，IBI302 6.4 mg组与8.0 mg组中央视网膜厚度（central subfield thickness, CST）较基线改善的均值分别为-163.19 μm、-184.46 μm，阿柏西普 2.0 mg组为-108.23 μm。

       此外，6.4mg IBI302组与8.0mg IBI302组维持Q12W给药间隔的受试者比例分别为81%、88%。间接比较，与阿柏西普 8.0 mg（PULSAR试验为83%）1和法瑞西单抗（TENAYA试验&LUCERNE试验分别为79.7%，77.8%）2的Q12W及以上间隔的受试者比例相似。基于II期中优异的长间隔给药效果，在III期临床研究（STAR）增加了IBI302维持Q16W给药间隔的治疗队列。

       研究期间IBI302整体安全性良好，与阿柏西普2.0 mg组相似。IBI302安全性特征与既往研究一致，未发现新的安全性信号。详细研究数据将进一步分析发布。

       关于新生血管性年龄相关性黄斑变性

       年龄相关性黄斑变性（AMD）是累及黄斑区视网膜，导致中央视力损害的进展性眼部疾病，发病率随年龄增加而升高。新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）是AMD的主要类型之一，占所有AMD患者的15%~20%，也是造成65岁以上的AMD患者中心视力丧失的最主要原因3。AMD在我国发病率呈逐年上升的趋势，现已跃居我国第三大致盲原因。

       AMD的病理机制并没有完全阐明，目前普遍认可VEGF表达增加诱导的血管新生是nAMD发病的主要原因，补体异常活化介导的炎症反应也被认为是AMD发病的重要原因。眼用抗VEGF药物带来了显著的视力获益并改变了nAMD的病程，但目前频繁的给药（每4周或8周一次）给患者、家庭和社会带来沉重负担。此外，抗VEGF药物治疗的视力获益会随着治疗时间延长逐年丢失。在约2/3的随访7年以上的患者中，抗VEGF治疗带来的视力获益会大大丧失4。黄斑萎缩或视网膜纤维化是长期抗VEGF治疗后视力获益丢失的重要原因。目前针对nAMD的药物开发主要延长给药间隔，针对黄斑萎缩或视网膜纤维化的在研药物较少。而针对干性年龄相关性黄斑变性所致的地图样萎缩，已有2款靶向补体的药物于2023年获美国FDA批准上市5,6。

       关于Efdamrofusp Alfa（IBI302）

       IBI302是信达生物拥有全球知识产权的一种双特异性重组全人源融合蛋白。N端为VEGF结合域，能够与VEGF家族结合阻断VEGF介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的生存、增殖，从而抑制血管新生，降低血管渗透性，减少血管渗漏；C端为补体结合域，能够通过特异性结合C3b和C4b，抑制补体经典途径和旁路途经的激活，减轻补体活化介导的炎症反应。IBI302潜在通过同时抑制VEGF介导的新生血管生成和补体活化通路，发挥治疗作用。

       参考资料：

       [1]https://investor.regeneron.com/static-files/e3307e7d-d495-438c-b8bb-c62cdacdb375

       [2]Heier, Jeffrey S et al. “Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab up to every 16 weeks for neovascular age-related macular degeneration (TENAYA and LUCERNE): two randomised, double-masked, phase 3, non-inferiority trials.” Lancet (London, England) vol. 399,10326 (2022): 729-740.

       [3]Sassa Y, Hata Y. Antiangiogenic drugs in the management of ocular diseases: Focus on antivascular endothelial growth factor. Clinical Ophthalmology (Auckland, N.Z.). 2010;4:275-283.

       [4]Rofagha S, Bhisitkul RB, Boyer DS, Sadda SR, Zhang K, SEVEN-UP Study Group. Seven-year outcomes in ranibizumab-treated patients in ANCHOR, MARINA, and HORIZON: a multicenter cohort study (SEVEN-UP). Ophthalmology. 2013;120(11):2292-2299. doi:10.1016/j.ophtha.2013.03.046.

       [5]FDA. SYFOVRE(pegcetacoplan injection). 2023.

       [6]FDA. IZERVAY (avacincaptad pegol intravitreal solution).2023.