银河娱乐网站网址大全app下载中心 BTKi赛道：二代产品销售强劲，三代来势汹汹

       作者：小金同学

       BTK抑制剂泽布替尼销售崛起

       二代BTKi销售强劲

       百济神州昨日发布今年一季度报告，Q1实现收入7.52亿美元，其中产品收入7.47亿美元，同比增长82%：其中泽布替尼销售额4.89亿美元，收入逐季爬坡。泽布替尼实现多国上市，今年一季度美国市场实现收入3.51亿美元，同比大幅提升153%，由于临床头对头优效伊布替尼，泽布替尼在美国市场的份额大幅提升。

       全球范围内共上市6款BTK抑制剂，分为三代，第一代代表伊布替尼（强生&艾伯维），于2013年首次上市，至今已上市11年，销售额峰值接近百亿美元，即使到现在也是市场份额最大的一款BTKi。伊布替尼的出现使B细胞恶性肿瘤治疗进入靶向治疗时代，但因为选择性差，出现脱靶效应，副反应严重。

       第二代BTK抑制剂的出现，主要目的是通过提高靶点选择性，改善一代出现的不良反应问题，代表药品主要有阿卡替尼（阿斯利康）、泽布替尼（百济神州）、奥布替尼（诺诚健华）等，其中阿卡替尼及泽布替尼实现全球范围上市。目前上市的第一代及第二代均为共价BTKi，疾病进展和获得性耐药（Cys481突变，在MCL和高危CLL/SLL发生机率更高）而停止治疗仍是共价BTKi的限制所在，这也是三代BTK抑制剂出现的原因，当前三代抑制剂仅上市一款，是来自礼来的吡托布鲁替尼，于去年1月首次获批上市，目前国内处于上市优先审评阶段。

       在产品销售放量方面，二代产品表现强劲，阿卡替尼Q1销售额7.18亿美元，yoy+35%，阿卡替尼市场占比接近25%；泽布替尼销售额增速高涨，一季度同比增长高达131.75%，今年3月泽布替尼美国新获批FL的治疗，适应症布局进一步扩展，未来预计市占率进一步提升，有望超过阿卡替尼；一代产品伊布替尼销售额自2021年之后逐渐下滑，市场份额逐渐被侵蚀，截止2023年销售额68.56亿美元，但依然占据5成以上市场份额，对于二三代产品来说，还有较大替代空间。今年一季度伊布替尼销售额16.22亿美元（其中强生/美国外地区收入8.38亿美元，yoy-5.2%，艾伯维/美国地区收入7.84亿美元，yoy-4.5%），销售额持续下降。

       而三代BTK抑制剂目前才上市1年左右时间，销售额较小，但礼来2023年财报表示未来吡托布鲁替尼将成为新的增长引擎之一，那是什么支撑吡托布鲁替尼的高增长呢？

       主流BTKi销售额

       图片来源：公开资料整理

       三代新星吡托布鲁替尼

       冉冉升起

       机制：显著降低耐药性

       吡托布鲁替尼作为BTKi赛道的潜力选手，在临床前研究中，吡托布鲁替尼对BTK的选择性就表现出比其他98%的激酶高300倍；结构设计上，采用非共价可逆结合方式，不依赖于与Cys481结合，因此减少耐药性限制问题，除此之外，吡托布鲁替尼半衰期显著延长，能够实现持续抑制作用。前两代BTK抑制剂的耐药突变大多与C481突变有关，因此Pirtobrutinib可治疗已对前两代BTK抑制剂耐药的患者。

       第一二三代BTK抑制剂对比

       图片来源：平安证券

       临床：前线疗效更加亮眼

       吡托布鲁替尼最新批准是基于BRUIN临床I/II期108例接受Pirtobrutinib治疗的CLL/SLL患者数据，这些患者既往至少接受过两种疗法，包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂。符合疗效条件的患者既往接受过中位5线治疗（范围：2-11线），77%的患者（77%）因疾病难治或进展而停用最后一种BTK抑制剂。结果显示，患者的总缓解率（ORR）达72%（95% CI：63-80），缓解持续时间（DOR）为12.2个月（95% CI：63-80）。汇总安全性分析显示，20%或以上患者发生与Jaypirca治疗相关最常见不良反应（包括实验室检查异常）为中性粒细胞计数降低、血红蛋白降低、疲乏、淋巴细胞计数降低、肌肉骨骼疼痛、血小板计数降低、腹泻、COVID-19、瘀伤和咳嗽，整体安全性良好。

       BRUIN临床CLL/SLL疗效数据

       在2023年ASH年会上，礼来公布了Pirtobrutinib治疗CLL/SLL患者的长期随访数据，数据显示其在既往至少接受过2线治疗的CLL/SLL患者中的表现更为惊艳。在282名既往接受过BTK抑制剂治疗的患者中，接受Pirtobrutinib治疗患者的ORR高达81.6%，且无论患者的既往治疗、年龄或突变状态如何，所有亚组的缓解率都是一致的。中位随访时间为27.5个月时，患者的中位无进展生存期为19.4个月。中位随访时间为29.3个月时，患者的中位总生存期尚无法估计。

       适应症：先发重磅，新兴领域徐徐图之

       适应症方面，二代布局最广，以泽布替尼为代表，也是其高增长的原因，当前已涉足5种血液瘤并获批多线治疗，相对伊布替尼来说适应症上已实现反超，国内上市的奥布替尼也已成功获批三种血液瘤的治疗。目前吡托布鲁替尼只获批了两种血液瘤的后线治疗，首发适应症为经包含BTK抑制剂在内、至少2线的系统性疗法的复发/难治性MCL患者，去年12月再一次被FDA加速批准用于既往接受过至少2线包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂在内的CLL/SLL成人患者的治疗。与其他BTKi相比，吡托布鲁替尼目前获批适应症数量较为单薄。但从在不同适应症的销售额权重来说，CLL/SLL适应症为BTK抑制剂的必争之地，以泽布替尼为例在去年1月美国新增CLL/SLL的一线治疗适应症，实现初治及经治的覆盖之后，今年百济披露泽布替尼80%的销售额来自CLL，礼来优先选择渗透CLL赛道，如果对标伊布替尼成功，参考泽布替尼头对头对标伊布替尼临床试验成功后在美国销售的放量速度，未来很可能会对二代造成销售压力。

       全球上市BTKi相关适应症

       图片来源：太平洋证券

       除在血液瘤方面的应用外，BTK靶点的异常激活也与多种自身免疫疾病相关，因此海外多个大厂在BTK的开发策略上选择差异化布局，纷纷进军自免等疾病领域，比如原发免疫性血小板减少症（ITP）、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）等适应症。

       1）ITP：关于ITP的临床研究中赛诺菲已获得阶段成果，今年4月赛诺菲宣布其BTK抑制剂Rilzabrutinib（SAR444671/PRN-1008）治疗持续性或慢性免疫性血小板减少症（ITP）成年患者的III期LUNA 3试验达到了主要终点。

       BTK抑制剂治疗ITP的研发管线

       图片来源：平安证券

       2）SLE适应症：在对SLE的治疗研究中，全球范围内已有厂家进入II期临床，如默克、艾伯维、BMS等，但其中部分厂家II期结果并不乐观，进度最快的为诺诚健华的奥布替尼，II期临床结果积极。

       BTK抑制剂在SLE的在研管线

       图片来源：平安证券

       根据GlobalData预测，吡托布鲁替尼将在2032年主导CLL BTK抑制剂市场，占据60%的需求，年销售额有望达到30亿美元，在对吡托布鲁替尼较高的销售预期下，离不开的是优秀的临床数据支撑，以及适应症开疆扩土的市场保证。