国产双抗对外授权交易呈现大爆发趋势。2022-2024年，国产双抗合计发生对外授权交易约80笔，合计首付款金额达240亿元。其中，2024年下半年国产双抗药物的交易尤为火热，规模远超以往，共发生14笔对外授权交易。11月，聚焦双抗研发的创新药企普米斯被BioNTech全资收购，预付款8亿美元，里程碑付款最高1.5亿美元。
从交易事项来看，双抗研发的靶点布局主要围绕靶向CD3的TCE双抗、PD-1/VEGF双抗，此外，基于成药性已被验证的TSLP、白介素系列靶点的双抗产品逐渐成为投资重点。在适应症方面，自身免疫领域正在成为新药研发的焦点，多家MNC入局。
除了对外授权交易的产品管线外，国产双抗还有哪些宝藏资产值得期待？笔者通过对主要Biotech在研管线的梳理，与读者分享双抗赛道中崭露头角的潜力产品。
表1 2024年下半年国产双抗对外授权交易情况（单位：亿美元）
资料来源：公开资料，作者整理（说明：上述交易中包含两项3抗产品）
康方生物：以双抗为基石，布局联合疗法
康方生物不仅手握两款已商业化的PD-1双抗产品，同时还有5款双抗产品正处于1期临床阶段。其中，两款为PD-1双抗，即AK129（PD-1/LAG-3）和AK131（PD-1/CD73）；另外三款双抗分别为：AK130（TIGIT/TGF-β）、AK132（CD47/CLDN18.2）以及AK137（CD73/LAG-3），均用于肿瘤疾病领域。
康方生物的核心研发策略是基于两款双抗（卡度尼利单抗和依沃西单抗），加速推进多模式联用，从而布局多肿瘤领域，覆盖广阔市场空间。康方生物已开展多项联合治疗临床试验，例如，依沃西单抗联合AK130用于一线治疗肝细胞癌的中国1/2期临床试验已经启动，AK117（CD47）联合AK129用于PD-(L)治疗失败的r/r cHL中国1/2期临床试验也已经启动。
此外，康方生物还有一款处于临床前阶段的双抗产品AK139（IL4R/ST2），IL-33/ST2是介导过敏性疾病（包括护呼吸道炎症）的重要通路，AK139能够同时抑制与过敏性疾病相关的三种关键细胞因子：IL4/IL13/IL33。AK139计划于2024年底递交IND申请。
信达生物：手握5款双抗，拓展至自免、眼科领域
目前，信达生物共有5款双抗产品已进入临床阶段，其中，IBI-389（CD3/CLDN18.2）已进入2期临床阶段，研发进度在全球范围内属于领先。
IBI-389是全球首 款抗CLDN18.2的TCE双抗。IBI389通过连接T细胞受体复合体中的CD3和肿瘤细胞表面的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触形成，刺激T细胞活化，促进细胞溶解蛋白的产生、炎性细胞因子的释放和T细胞进一步增殖，从而达到持续杀伤肿瘤细胞控制肿瘤生长的效果。
在胃癌和胰腺癌已初步显示出积极疗效信号。信达生物在今年的ASCO会议上发布了IBI-389的临床1期数据：在CLDN18.2中低表达组中，接受600ug/kg IBI389治疗的胰腺癌患者中（n=27），ORR29.6%，DCR70.4%，mPFS未成熟；接受≥10μg/kg IBI389治疗的胃癌患者中（n=26），ORR30.8%，DCR73.1%，mPFS 3.5m。
另外，信达生物还将双抗的应用拓展至自身免疫和眼科疾病领域。
IBI-3002通过同时靶向IL-4Rα和TSLP，具有治疗包括哮喘在内多种炎症性疾病的潜力。TSLP的成药性已被验证。2021年，安进和阿斯利康联合研发的Tezepelumab获批上市，这是目前全球唯一一款获批上市的TSLP单抗，用于治疗重度哮喘。Tezepelumab在上市后，销量迅速攀升，2022年全球销量1.7亿美元，2023年增长至5.7亿美元。目前，IBI-3002正处于1期临床阶段，今年2月在澳大利亚临床1期完成首例患者给药。
IBI324（VEGF-A/ANG-2）、IBI333（VEGF-A/VEGF-C）是信达生物在眼科领域布局的两款临床早期管线，分别用于治疗糖尿病黄斑水肿和新生血管性年龄相关性黄斑变性，目前正处于1期临床阶段。
康宁杰瑞：受挫的KN046和新希望KN026
康宁杰瑞的产品管线由不同研发阶段的肿瘤单克隆抗体、双抗和ADC组成。目前，康宁杰瑞共有2款双抗进入3期临床阶段，分别为KN046（PD-L1/CTLA-4）、KN026（HER2/HER2）。
图1 康宁杰瑞产品管线
资料来源：2024年中期报告
KN046与康方生物的AK104机制相同，但最终走出了完全不同的结局。
KN046为康宁杰瑞的核心管线，KN046推进的两个适应症，非小细胞肺癌和胰腺癌都是难啃的骨头。今年5月，KN046治疗胰腺癌的3期临床试验KN046-303总生存期结果未达到预设的统计学终点，宣告失败。KN046的另一项临床试验KN046-301是治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的3期临床，去年301试验也由于总生存期尚未达到统计学显著性差异，未能成功揭盲。KN046的临床进展屡屡受挫，未来一线鳞状NSCLC能否成功还需要继续观察。
另一款HER2双抗KN026正在推进一线治疗乳腺癌、二线及以后治疗胃癌的关键临床。早在2021年，康宁杰瑞就KN026的中国权益与石药集团达成合作，涉及首付款1.5亿元，里程碑金额8.5亿元。
此前公布的KN026的2期临床试验数据显示，一线治疗乳腺癌，中位PFS为27.7个月，远超曲、帕妥珠联合的18.5个月。虽然不同的临床试验不能直接比较，但也从侧面反映了KN026在一线治疗乳腺癌中的优效性潜力。
图2 KN026-201临床试验数据
资料来源：康宁杰瑞2023年业绩报告
恒瑞：国内首个PD-L1/TGF-β NDA
今年9月，CDE 受理恒瑞的PD-L1/TGF-β双抗SHR-1701的上市申请，联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。这也是国内首个申报上市的 PD-L1/TGF-β双抗产品。
今年的ESMO会议上，恒瑞公布了SHR-1701联合化疗用于晚期G/GEJA的3期临床研究数据：相较于安慰剂联合化疗组，具有显著的生存获益，尤其是在PD-L1 CPS≥5的患者人群中，可以观察到更多的获益趋势。PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701联合化疗组的中位生存期16.8个月，安慰剂组10.4个月，HR=0.53，p＜0.0001，达到统计学差异；意向治疗人群中，SHR-1701联合化疗组的中位生存期15.8个月，安慰剂组11.2个月，HR=0.66，p＜0.0001，达到统计学差异。
图3 PD-L1 CPS≥5的OS数据
资料来源：恒瑞医药
图4 意向治疗组OS数据
资料来源：恒瑞医药
除晚期胃癌外，SHR-1701目前还在肺癌、直肠癌、鼻咽癌等多领域开展临床研究。
国产双抗的实力相当强劲，在国内市场崭露头角的同时，在全球市场中也同样受到青睐。伴随着双抗的东风，这个黄金赛道的下一个潜力产品，我们共同拭目以待。
表2 进入临床阶段的国产双抗在研管线（列举）
资料来源：公开资料，公司官网，作者整理
参考资料
1、信达生物2024 ASCO、ESMO会议资料
2、企业2023年业绩报告，2024年中期业绩报告、公司官网
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