2024年06月03日，致力于利用组合技术平台开发全球新一代抗肿瘤小分子药物的研发企业，勤浩医药今日宣布，其研发团队在药物化学顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》发表论文，公布了一类具有高入脑活性和高选择性的新骨架MAT2A抑制剂。该论文的评审专家高度评价了勤浩所发表的基于结构的药物设计工作(The authors cleverly applied structure-based design to eventually access compound 39, with excellent cellular potency with good selectivity)。

       勤浩医药研发团队基于内部结构生物学平台获得的药物-靶点蛋白复合物晶体，通过基于结构的理性药物设计（SBDD）发现了一类结构新颖的甲硫氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A) 抑制剂。优选化合物 39 具有良好的MAT2A蛋白抑制活性，对甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失肿瘤细胞株显示了良好的增殖抑制活性，并对MTAP野生型细胞株具有优异的选择性。

       临床前研究表明，化合物 39 具有出色的血药浓度和口服生物利用度，在多个异种移植 MTAP 缺失的肿瘤模型中展现了优异疗效。同时，化合物39 还具有优异的透脑性质，在大鼠体内的Kpu,u值为0.64。

       MTAP基因缺失患者群体约占所有实体瘤的15%，包括约15%的非小细胞肺癌、28%的食道癌、26%的膀胱癌、10%的胃癌及40%的胶质母细胞瘤患者。MTAP是甲硫氨酸回收途径中的一个关键酶，它通过代谢多胺合成的副产物甲基硫代腺苷(MTA) 最终导致蛋氨酸和腺嘌呤的再生。MTAP的丢失导致MTA在癌细胞中积累。MTA的增加部分抑制了蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5)的活性，增加了PRMT5进一步失活的敏感性。而代谢酶MAT2A作为通用甲基供体S -腺苷蛋氨酸（SAM）的主要生产者，在代谢和表观遗传学中具有重要作用。MAT2A的抑制会导致SAM的浓度降低，而SAM作为PRMT5的主要甲基供体，这会进一步损伤PRMT5的活性，最终导致这部分细胞死亡。

       在MTAP基因缺失的癌症中，MAT2A会导致合成致死，而且与PRMT5抑制剂具有协同效应。因此MAT2A 抑制剂的研发，在肿瘤精准治疗领域受到了极大关注。

       MAT2A抑制剂GH31是一个高活性、高选择性且具有优异成药性质的候选分子，在多个临床前的体内模型中展现了优异的药效。同时，GH31与PRMT5抑制剂GH56也具有良好的协同药效，在MTAP缺失的肿瘤中发挥了1+1>2的效果。

       勤浩首席科学家Jie Jack Li 博士表示：“GH31项目是勤浩医药基于公司内部的结构生物学平台，在践行“Biology-driven Smart Design”的药物研发理念的过程中取得成功的又一个代表性案例。公司基于组合技术平台的持续创新能力和在合成致死领域的深度布局，将赋能公司在肿瘤精准治疗领域提供多样化的解决方案。”

       原文链接：

       https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.4c00552

       Structure-Based Design and Optimization of Methionine Adenosyltransferase 2A (MAT2A) Inhibitors with High Selectivity, Brain Penetration, and In Vivo Efficacy | Journal of Medicinal Chemistry (acs.org)

关于勤浩医药

       勤浩医药是一家专注于小分子抗肿瘤新药开发的生物科技公司，公司管理层拥有多年企业管理、新药研发、临床医学研究经验，致力于突破“难以成药”靶点，聚焦原始创新。勤浩医药着力打造独具特色的创新药物研发体系，建立了基于结构生物学的构效关系研究平台，基于靶点研究的早期药物筛选平台以及涵盖药效、代谢和安全性研究的临床前评价平台，形成了以靶向抗肿瘤品种为核心的产品管线。