而由于ALS发病机制尚未明确、缺乏有效动物模型、临床试验难度大、疗效有限等原因，ALS的药物开发之路非常困难。今年3月，Amylyx宣布，已经被FDA批准上市的Relyvrio（AMX0035）在关键的3期PHOENIX研究中未达到主要终点。这是一种由苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成的复方制剂，此次3期失败也使Amylyx决定启动这一产品的退市申请。

       同样是今年，Denali和赛诺菲合作研发的RIPK1抑制剂DNL788治疗ALS的2期HIMALAYA试验未能达到主要终点。对于ALS而言今年可谓是非常艰难的一年，一连串的“打击”又快又猛。

       而在这一背景之下，BrainStorm正在再次尝试获得足够支持其候选产品NurOwn获批上市的数据。NurOwn是一种能在体外定向分化出可以分泌神经营养因子（NTF）的骨髓来源的间充质干细胞，在回输到患者体内后可以将多种神经营养因子和免疫调节细胞因子直接递送至损伤部位，其用于治疗渐冻症（ALS），从而达到减缓或稳定疾病进展的目的。

       2023年9月，FDA的细胞、组织和基因疗法咨询委员会（ADCOM）以17:1的投票反对NurOwn上市，称没有实质性证据支持其作为轻中度ALS治疗的有效性。同时，FDA还认为BrainStorm的制造信息“严重不足”。在FDA协调后，BrainStorm撤回了BLA申请。

       ALS立法事务团队的共同负责人Nicole Cimbura曾表示她对投票结果感到震惊，她说：“我在我的丈夫Mike身上看到了NurOwn的益处，他曾在2期临床试验中接受了这一候选疗法，经过治疗后，Mike能够将双臂举过头顶，在没有帮助的情况下站立，这些都是他以前无法做到的事情。并且，他的呼吸更加有力了。或许NurOwn并不完美，也不能完全治愈ALS，但是这一候选产品比我们目前拥有的任何东西都好。”

       目前BrainStorm已经与FDA就3b期临床试验的参数达成一致，该试验预计将于2024年底开始。

       此前的数据显示，NurOwn的第一个3期试验在主要疗效终点方面未能达到统计学显著性。治疗组34.7%的应答率仅略好于异常高的27.7%安慰剂应答率。然而，在预先指定的早期疾病患者亚组中，差异要大得多，与安慰剂组的15.6%相比，NurOwn治疗组的34.6%具有临床显著反应。

       BrainStorm的高管一致认为，NurOwn的3期失败原因可能是由于“地板效应”，混淆了对患有更晚期疾病的患者的疾病进展测量，当测量标准无法捕捉到患者在测量标准底部发生的进展时，就会出现这种情况，而并非是这一药物本身存在问题。

       对此前3期数据的全面分析显示，NurOwn在病情较轻的患者组中产生了具有临床意义的疗效，在预先指定的亚组分析中，ALSFRS-S≥35的亚组患者（轻度ALS患者）里，相比于安慰剂组，NurOwn治疗组在所有终点都展现出了更好的疗效。另外，NurOwn治疗后的脑脊液生物标志物改善显著且具有统计学意义，相较于安慰剂组而言，NurOwn减少了炎症和神经退行的标志物，增加了神经保护标志物。在安全性方面，研究期间有16名参与者死亡，但没有与治疗相关的死亡。

       NurOwn已经进行到3期，此前已经投入了大量的财力、人力、时间，如果就此打住，无论是寻求出售或者是寻求其他国家的上市，都是非常困难的，对于BrainStorm而言，再进行3b期试验或许是NurOwn最好的出路。

       而这项3b期试验的主要终点将是修订后的肌萎缩侧索硬化症功能评分（ALSFRS-R）总分从基线到第24周的变化，该试验还将观察生存率。同时，该试验正在特别协议评估（SPA）下进行的，SPA的承诺是，如果BrainStorm展示了FDA想看到的数据，交换条件是让BrainStorm的药物获得批准。

       BrainStorm已经完成了与FDA的面对面的C类会议，BrainStorm方认为NurOwn在3b阶段的风险降低了，因为其背后拥有诸多数据支撑，试验未知数会被排除在设计之外。

       其中一项涉及患者群体，在咨询委员会会议期间，BrainStorm高管强调了对基线ALSFRS-R评分为35分及以上的试验参与者的亚组分析，该分析表明他们的反应优于总体人群。3b期试验将由这些早期疾病患者组成，他们认为“已有数据强烈表明早期患者能够从治疗中受益，所以BrainStorm现在想确认这一点”。

       试验的另一个关键方面将是多样性。BrainStorm将会把重点放在多样性和其他种族群体上。

       可以看到，尽管发展道路充满挑战，BrainStorm仍坚信NurOwn背后的科学及其显著改善患者结果的潜力。其实，虽然今年以来ALS研发之路并不顺利，但仍有创新药已经成功撞线的例子，如Biogen和Ionis就推出了全球首款针对ALS的小核酸药物。相信未来，在各界的不断努力之下，治疗ALS的药物将会被持续开发出来。