近日，印度药企太阳制药宣布Leqselvi（deuruxolitinib）获FDA批准上市，用于治疗成人重度斑秃。

       斑秃患者群体庞大，且缺少良好的治疗手段，随着多款JAK抑制剂突围斑秃市场，斑秃治疗进入精准靶点抑制细胞因子的新时代。

拯救1.47亿“脱发星人”

       斑秃（AA）是一种常见的炎症性非瘢痕性脱发，俗称“鬼剃头”。临床表现为头皮突然发生边界清晰的圆形斑状脱发，轻症患者大部分可自愈，约半数患者反复发作，可迁延数年或数十年。少数患者病情严重，脱发可累及整个头皮。据发表于《国际皮肤性病学杂志》上的文章数据，全球大约有1.47亿斑秃患者，其中我国斑秃患者约400万人。

       斑秃影响美观，对患者的心理健康和生活质量产生负面影响，其治疗目的是控制病情进展、促使毛发再生、预防或减少复发，提高患者生活质量。斑秃的病情严重程度评估，参考美国斑秃评估指南所推荐的SALT（SeverityofAlopeciaTool）方法，根据脱发面积占整个头部面积的比例（S）和头部以外体毛脱落的程度（B）及甲受累情况（N）来进行，从而确定其严重程度。一般认为脱发面积<25%为轻度，25%～49%为中度，≥50%为重度。

       长期使用糖皮质激素治疗不良反应较大，且疗效不确切。斑秃的局部治疗主要包括外用糖皮质激素、皮损内注射糖皮质激素、局部免疫疗法以及外用米诺地尔。对于许多病程较长的重度斑秃患者，长期使用糖皮质激素治疗不良反应较大、疗效不明确，约半数患者反复发作；严重者可致整个头皮，甚至全身无毛发生长。

       斑秃的病因尚不完全清楚，目前认为斑秃是由遗传因素与环境因素共同作用导致的毛囊特异性自身免疫性疾病。斑秃组织病理特征是毛囊进入休止期增多，生长期毛囊周围蜂拥状炎症细胞浸润，以CD4+、CD8+T淋巴细胞为主。毛囊周的Ｔ细胞浸润以CD8+为主，其细胞表面NK细胞D受体阳性（NKG2D+）。此处细胞因子水平也升高，致病因子主要是IFN-γ和IL-15，这些细胞因子的来源是T细胞，其激活和增殖要依赖于JAK-STAT通道。脱发组织中过表达JAK3，且JAK1和JAK2轻度升高。

       因此，口服JAK抑制剂在其他治疗方案效果不佳的中重度斑秃患者中有较为不错的临床疗效，已得到临床的验证。

       图1 JAK-STAT作用通路

       数据来源：Cell

3款JAK抑制剂获批

       目前，全球共三款JAK抑制剂获批斑秃适应症，分别是礼来的巴瑞替尼、辉瑞的利特昔替尼，和太阳制药的deuruxolitinib。

       国内泽璟制药的杰克替尼Ⅲ期临床已达到主要终点，恒瑞医药的艾玛昔替尼，以及科伦博泰的KL130008亦布局了斑秃适应症。

       表1 斑秃JAK抑制剂竞争格局（部分）

       数据来源：药智数据

       （1）巴瑞替尼是礼来与Incyte公司合作开发的每日一次JAK1和JAK2抑制剂，为全球首个获批治疗重症斑秃的JAK抑制剂，分别于2022年和2023年获FDA和NMPA批准上市，用于成人重症斑秃的系统性治疗。2023年，随着斑秃适应症的获批上市，巴瑞替尼全球销售额达9.2亿美元，同比增长10.8%，扭转了2022年的销售下滑。

       巴瑞替尼重症斑秃适应症的获批基于BRAVE-AA1和BRAVE-AA2研究，BRAVE-AA1和BRAVE-AA2为两项随机、安慰剂对照Ⅲ期研究，分别招募654名、546名患者，患者均以3:2:2的比例被随机分配接受每天一次的4mg巴瑞替尼、2mg巴瑞替尼或安慰剂治疗。

       试验结果显示，治疗36周后，在BRAVE-AA1临床试验中，接受剂量为4mg的巴瑞替尼治疗的患者达到头皮毛发覆盖面积超过80%比例，远高于安慰剂组（35.2%vs5.3%）。在BRAVE-AA2临床试验中，也呈现类似结果，巴瑞替尼组显著高于安慰剂组（32.5%vs2.6%）。

       （2）利特昔替尼由辉瑞研发，是一款每日1次的口服特异性JAK3/TEC抑制剂。2023年6月，FDA批准了利特昔替尼的上市申请。仅仅4个月后，NMPA于同年10月批准了利特昔替尼的上市，适用于12岁及以上青少年和成人重度斑秃患者。与巴瑞替尼不同，利特昔替尼是全球首款在青少年斑秃患者中实现头发再生的JAK抑制剂，考虑到斑秃常影响青少年且青少年治疗意愿更强，该适应症的获批上市可谓具有开创性意义。

       利特昔替尼的上市基于Ⅱb/ⅢALLEGRO的研究结果，该项试验共入组了718例头皮毛发脱落50%或以上的患者，研究结果显示，23%接受50mg利特昔替尼（ritlecitinib）治疗的患者在6个月后头皮毛发覆盖超过80%（SALT≤20），远高于安慰剂组的1.6%。

       辉瑞针对利特昔替尼还在开展一项名为ALLEGRO-LT的Ⅲ期研究，旨在评估利特昔替尼在脱发率25%或以上的成人斑秃患者和脱发率为50%或以上的12岁青少年斑秃患者中的安全性和有效性。

       图2 利特昔替尼治疗斑秃效果显著

       数据来源：辉瑞宣传资料

       （3）CTP-543（deuruxolitinib）是Concert公司开发旗下的JAK1/JAK2抑制剂，为氘代芦可替尼，2023年Concert公司被印度太阳制药收购。在2022年世界毛发大会上，Concert公司披露了CTP-543治疗成人中重度斑秃Ⅲ期THRIVE-AA1试验结果，结果显示，706名受试者接受每日两次CTP-543治疗，在24周时8mg和12mg剂量组SALT20分别为29.6%和41.5%，安慰剂组的比例仅0.8%。

       2023年，Concert制药披露了CTP-543第二项Ⅲ期临床试验——THRIVE-AA2的积极数据。研究纳入517名中度至重度成年斑秃患者，与安慰剂相比，在治疗的第24周，每次12mg剂量deuruxolitinib的患者在24周时头皮毛发再生情况得到了明显改善。21%（每天两次，每次8mg）和35%（每天两次，每次12mg）的患者在24周后SALT评分达到10或以下，而接受安慰剂的比例为0。此外，deuruxolitinib的耐受性良好，与THRIVE-AA1研究一致。

       凭借优异的数据，CTP-543于2023年10月向FDA递交了上市申请，并于2024年7月获FDA批准上市。

图3 THRIVE-AA1研究结果

图片来源：Concert公司官网

       （4）盐酸吉卡昔替尼（曾用名：盐酸杰克替尼）是泽璟制药自主研发的一种新型JAK和ACVR1双抑制剂类药物，正在国内开展中、高危骨髓纤维化、芦可替尼不耐受的骨髓纤维化、重症斑秃等适应症。杰克替尼斑秃适应症的Ⅲ期研究纳入425例重症斑秃患者，随机分配到吉卡昔替尼片50mgBid组、75mgBid组或安慰剂组，2024年6月，泽璟制药宣布该三期临床试验达到主要疗效终点，是首个完成重症斑秃Ⅲ期临床研究的国产JAK抑制剂。

       （5）艾玛昔替尼（Ivarmacitinib）是恒瑞医药旗下一款JAK1抑制剂，斑秃适应症目前处于临床Ⅲ期。二期数据显示，2mg、4mg、8mg艾玛昔替尼及安慰剂治疗斑秃，24周SALT较基线下降30.51%、56.11%、51.01%和19.8%。不难发现，艾玛昔替尼在2mg/日、4mg/日呈现剂量依赖性，但是在4mg/日、8mg/日这两个剂量上没有剂量依赖，艾玛昔替尼在4mg已经达到它的治疗效应。

       （6）KL130008胶囊是科伦药业旗下自主研发的一款靶向JAK1和JAK2激酶的选择性抑制剂，是1类创新药。临床前研究显示，该药品可高效、选择性抑制JAK激酶活性，有望在发挥治疗作用的同时，兼具良好的安全性和耐受性。目前，KL130008正在开展治疗重度斑秃和活动性类风湿关节炎适应症的II期临床试验。

      结语

       目前，全球仅三款JAK抑制剂获批用于斑秃的治疗。放眼国内市场，泽璟制药的盐酸吉卡昔替尼斑秃Ⅲ期临床已宣告成功，标志着国产JAK抑制剂即将突围该市场。考虑到斑秃患者群体庞大，我国斑秃患者达400万人。随着爱美经济的不断崛起，这一市场未来有望诞生重磅炸弹。布局该市场的企业除了泽璟制药外，恒瑞医药、科伦药业等亦处于临床前列，期待未来优异的临床数据。

数据来源：Cell、辉瑞、ConcertPharmaceuticals、药智数据