2022年以来，默沙东先后三次牵手科伦博泰，与之就9款ADC药物达成了超百亿美元的合作。目前，双方的合作还在继续。

       8月19日，科伦药业公布了其子公司科伦博泰与默沙东的ADC合作进展。

       好消息是，默沙东以3750万美元首付款，选择行使科伦博泰一款双抗ADC药物SKB571大中华区以外权利。

       不过，坏消息是，默沙东退还了Claudin18.2 ADC药物SKB315的权益。

       虽然3500万美元首付款无需退还，但这是继去年，默沙东终止与科伦博泰两款临床前ADC合作后，又一次退货。并且，被退的还是科伦博泰ADC平台代表性项目之一。

       尽管默沙东选择买下一款双抗ADC，但接连的退货变动，也意味着双方累计超百亿美元的BD，已经出现了裂痕。

       这也再次提醒我们，大药企的BD押注，并不等于背书。而越是热闹的时候，越需要理性的声音。

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       再次退货

       在最为热门的ADC领域，默沙东正在逐渐补齐其短板。

       此次退货之前，默沙东的ADC管线如下，其中有3款ADC药物进入三期临床，分别是与第一三共合作研发的HER-3ADC药物MK-1022、B7H3 ADC药物MK-2400，以及与科伦博泰合作研发的TROP-2 ADC药物MK-2870（SKB264）。

       MK-1200（SKB-315）则推进至二期临床。

       这款Claudin18.2 ADC药物，2022年7月26日默沙东花3500万美元预付款+9.01亿美元里程碑金额，从科伦博泰手中买下的。

       SKB-315是科伦博泰ADC平台代表性项目之一，与SKB264，也就是其与默沙东的重点合作项目TROP2 ADC药物MK-2870，采用了相同的毒素linker策略，一种新型、中度细胞毒性拓扑异构酶I(TOPO1）抑制剂以高DAR与靶向抗体偶联。

       这种差异化设计，对正常的Claudin18.2表达所在的胃部组织的潜在危害较小。在头对头的体外研究中，与zolbetuximab相比，SKB315在多个癌症细胞系中表现出相当的Claudin18.2特异性、相当或更高的Claudin18.2亲和力和更高的增殖抑制作用。

       只不过，拿到SKB-315权益后，默沙东的临床推进并不积极。根据ClinicalTrials.gov，截至目前，MK-1200仅登记了一项1/2期实体瘤临床，还是在今年2月刚刚注册。

       事实上，这已经是默沙东的第二次退货。

       去年10月21日，默沙东便书面通知，终止与科伦博泰的两项临床前ADC合作。

       而就在前一天，默沙东宣布，以220亿美元的总价，打包拿下了第一三共的HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款ADC药物权益。

       一取一舍时间如此巧妙，市场猜测科伦博泰被退货的管线中，有一款应为B7-H3或HER3 ADC药物。

       当时，科伦药业在公告中表示，被退货的ADC资产均非科伦博泰核心产品或主要产品，公司将继续推进研究。

       而这一次，科伦药业则表示，鉴于中国胃癌患者数量庞大，科伦博泰对SKB315中国市场前景充满信心，将继续加快其在中国的开发，并采取合适的方式拓展海外市场。

       尽管默沙东以3750万美元首付款，选择行使科伦博泰一款双抗ADC药物SKB571大中华区以外权利，但接连的退货变动，也意味着双方超百亿美元的BD，已经出现了裂痕。

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       默沙东的取舍

       默沙东选择退货，与Claudin18.2领域的格局有关。

       Claudin18.2虽不似Trop2、HER2两大靶点火热，但是近年来，由于在胃癌、胰腺癌等大癌种中的高表达，Claudin18.2也成了肿瘤治疗领域的新宠，全球有超过30种靶向疗法正在进行开发。从产品技术路线来看单抗双抗、CAR-T与ADC成为Claudin18.2的开发主流。

       尽管SKB315采用差异化有效载荷一连接子设计，也在早期临床数据中显示出潜力，但考虑到目前正在开发的Claudin18.2 ADC药物接近10款，三家公司已经启动三期临床试验，SKB315并不占临床进度优势。

       这或许是为什么默沙东并不太积极推进SKB315临床的原因。与此同时，各家在早期都各有缺陷，Claudin18.2靶点药物开发并没有想象中简单。

       8月6日，Elevation oncology公布其Claudin18.2 ADC药物EO-3021在美国开展一期临床结果，15位可评估患者中的响应率仅为20%，还包括一例未确认PR，远低于此前中国临床的47%响应率。

       当然，退货SKB-315，并不代表默沙东放弃胃癌布局。

       相反，在胃癌领域，默沙东除了积极推进K药联合疗法的一线布局，也在迅速推进另一款ADC药物MK-2870（SKB264）的临床。

       这是其与科伦博泰的重点合作项目。截至2024年6月30日，默沙东已经启动10项MK-2870作为单一疗法或联合K药或其他药物用于多种适应症的全球三期临床研究。其中，就包括今年4月刚刚推进，MK-2870用于三线及以上治疗晚期/转移性胃食管腺癌的三期临床。

       而在今年AACR会议上，科伦博泰刚刚展示了SKB2644用于治疗非小细胞肺癌和胃癌的最新临床数据。其中，针对既往接受过治疗的不可手术切除的晚期胃/食管胃交界部腺癌患者，单药治疗可能延长OS。

       数据显示，在41名可评估疗效的患者中，SKB2644的客观缓解率（ORR）为22%。其中，2线患者和3线+患者组的ORR分别为27.3%、15.8%，中位反应持续时间（DoR）为7.5个月。

       3线+患者组的随访更为成熟（中位随访时间为14.6 个月），中位无进展生存期（mPFS）为 3.7个月；中位总生存期（mOS）为7.6个月，12个月OS率为 32.6%。

       对比阿帕替尼和O药的3线数据，ORR为10%左右，mPFS为（2.6个月、2.7个月），mOS为（6.5个月、5.3个月），SKB2644初步显示出优势。

       同时，SKB2644安全性也较为可控，没有发生因治疗相关不良事件导致的治疗中断或死亡。而O药三期临床中，发生了5例（2％）死亡。

       基于这样的数据，默沙东迅速推进了MK-2870的胃癌三期临床。

       而不同于Claudin18.2 ADC药物的落后进度，Trop-2 ADC药物中，临床进度前三的分别是 Trodelvy（吉利德）、DS-1062（第一三共）和 SKB-264（科伦博泰）。与此同时，SKB-264还有成为同类最 佳的潜力。

       两相对比之下，默沙东选择把宝押注于SKB-264，快速推进其三线胃癌三期临床，无疑是更明智的临床策略。

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       BD的另类本质

       面对专利悬崖以及日趋激烈的竞争，BD固然是大药企缓解增长压力的一大抓手，但有时候，很多BD可能只是大药企卡位的手段。

       简单来说，无论是为了弥补自身管线短板，还是为了前沿创新探索，大药企往往会倾向通过BD来布局。通常这类交易的首付款较低，大药企可以根据整体临床策略、市场格局、管线早期临床数据，随时进行动态调整。

       比如，默沙东这次选择退货的SKB315，交易总额为9.36亿美元，首付款为3500万美元，首付款比例不足4%。

       这样一来，即使最终退货，对于家底殷实的大药企来说，也只是九牛一毛。而一旦看到好的临床数据，大药企则可以通过支付里程碑款，迅速推进下一阶段临床合作，确保自己在相关靶点或疾病领域的竞争身位，以小搏大。

       这也是科伦博泰与默沙东超百亿美元的合作，出现裂痕的根源。而这也再次提醒我们，大药企的BD押注，并不等于背书。

       尤其对于复杂的ADC药物来说，看似简单的连接子、毒素、抗体之间并不是1+1+1＞3的关系，而是涉及到复杂而精巧的作用机制，牵一发而动全身。某种程度上，大部分国产ADC药物，离真正的临床成功还有着相当远的距离。

       在这一逻辑下，虽然国产ADC吸引了大药企的大力押注，但本质上，仍是大药企的风险（gua）投（cai）资（piao）。关于这一点，从交易额来看也是如此。

       比如，默沙东与科伦博泰合作的管线中，除了SKB264，其他均处于十分早期阶段，后续临床仍有诸多不确定性风险。这也是为什么2022年底，双方近百亿美元的总交易额中，默沙东只愿意支付1.75亿美元的首付款。

       而百力司康等企业仅公布了总合作金额超过20亿、10亿美元，言外之意就是首付款可以忽略不计。

       一般而言，要评价药企license out 项目的含金量以及价值之锚，交易总额（首付款+里程碑款）及付款方式是一个观察窗口。

       如果说，交易总额意味着产品未来潜在价值的大小，那么首付款，则意味着买家对该产品未来价值兑现概率的判断。理论上，如果交易总额很高，首付款却很低，表示买家对于产品能否真正落地，还有较大顾虑。

       默沙东与第一三共的合作可以作为对比。去年，默沙东以220亿美元的总价打包拿下了第一三共三款ADC药物权益，其中首付款为40亿美元，并且未来24个月内默沙东需要持续付款15亿美元。

       显然，相比总额很大，但首付款却占比很小的交易，默沙东无疑对第一三共抱有更大期望。

       当然，这场BD赌局还没完。默沙东还在下注，3750万美元首付款买下了科伦博泰一款双抗ADC。