肝病板块正在领涨近期的创新药板块。

       随着全球首 款非酒精性脂肪性肝炎药物Resmetirom进入上市后第二个季度销售验证日期的临近，以及多个MNC的GLP-1药物NASH关键临床数据即将读出，全球投资者对于肝病这个宏大药物市场的潜力认知正在刷新。

       放眼国产肝病颠覆性药物的研发池，不乏好手，而广生堂可能算是其中最耀眼的一个，近期其研发的突破性管线获得了重大认可。

       10月14日，广生堂公号宣布两条重磅管线组合——GST-HG131和GST-HG141的临床初期成果被美国肝病研究协会（AASLD）接受，并将在今年11月的年度会议上进行展示。

       该管线组合正在不断激发广生堂的潜力和市值波动，而从其内在的机制来看，未来该组合或有望完全颠覆乙肝疾病治疗的潜力，给广生堂带来更大的市值弹性。

       01 乙肝药物的昨日——对DNA病毒的笼统治疗

       乙肝是肝炎做最常见的慢性病之一，与甲肝的急性不同，乙肝的治疗通常是为了保证临床上治愈，即让抗原指标转阴，无病毒复制，症状痊愈。但乙肝病毒会长期潜伏在体内。这就是典型的功能性治愈。

       患者得乙肝，原因是感染了乙肝病毒——一种非常典型的DNA病毒。DNA病毒相比RNA病毒较好的地方在于它繁殖的方式是复制，而不是逆转录，发生突变的概率相对来说更小。但中间涉及过程依然复杂，但核心还是DNA病毒依靠宿主细胞的细胞核完成复制，依靠细胞质完成装配的过程：乙肝病毒进入细胞核后，负链DNA被修补成为环状双链DNA（cccDNA），DNA经过转录后成为mRNA，mRNA在此时会在HBV逆转录酶的作用下重新合成负链DNA，然后再复制另一条链，最后完成其病毒外壳的组装。

       当病毒复制数量够多后，便开始以囊泡形式运出细胞膜，感染其它细胞。从而使得被感染细胞的规模不断增长，人体也随之开始表现出症状。

       如果能有效清除cccDNA，那自然可以彻底去治愈乙肝。但目前来说这仍然是困难的。

       目前治疗乙肝的主流药物可以从几个方向入手：增强免疫反应和抑制DNA病毒复制。前者而言，比较典型的药物是干扰素（IFN-α），后者的话，比较典型的药物是核苷类药物。

       干扰素人体自身可以产生，用来抵御病毒侵袭。而当已经感染病毒时，进行外源注射可以快速提高体内干扰素水平，既可以起到增强免疫应答的效果，也可以起到对病毒自身转录，翻译等过程的抑制。

       （图片来源：[抗病毒药物篇]常用抗乙肝病毒药物--干扰素）

       核苷类药物则是通过干扰病毒自身复制的过程起效：核苷类药物自身是天然核苷酸的类似物，在病毒复制的过程中被病毒掺入，使得其病毒DNA复制过程受到影响。

       两种药物各有千秋，不过目前还都只是在较为广谱的，对DNA病毒进行笼统治疗的水平：这也是上一个时代人们对病毒研究并不透彻的体现。随着人们对乙肝类病毒研究更加透彻，新机制的药物就随之应运而生了。

       02 今日之乙肝管线——主打一个特异性

       上一个时代中，除了干扰素这种广谱抗病毒药物之外，人们对DNA病毒的研究在于其作为DNA病毒，可以通过抑制复制过程来抑制其病毒的数量，这样疗法的特点很好推导：抑制繁殖，控制病毒数量，慢慢使得病毒减少、转阴。但缺陷也很好推导：起效并不快，停药就容易复发。

       下一代药物更被期待的机制，是更加高的特异性，能够更加特异性地去作用于乙肝病毒的某个过程，使得其被杀灭得更快。而广生堂研发的下一代管线GST-HG131和GST-HG141，承担的便是这么一个过程。它们对乙肝病毒有着更加专注的选择性，针对的也不是其DNA的复制等过程，GST-HG141针对的是它在体内生存和自身复制所需要的核衣壳，GST-HG131针对的是它的表面抗原HbsAg，两者机理上的协同性可见一斑。

       GST-HG141可以说是全球范围内的潜在First in class，专门针对的就是乙肝病毒的核心部分核衣壳——DNA和包裹着它的多肽。HBV核衣壳由不同基因型之间保守的核心蛋白（HBcAg）形成。HBcAg可以在原核与真核表达系统中过量产生，并在这些系统中组装成衣壳颗粒。因此，只要通过干扰核衣壳的装配过程，就能特异性地阻止病毒的繁衍。

       而在全球之前大多数厂商按照该思路研发的抑制剂，都是核衣壳I类抑制剂。而广生堂则另辟蹊径，开发了核衣壳的II类抑制剂：GST-HG141。GST-HG141的独特优势在于不仅能干扰核衣壳的装配过程，还对cccDNA有着非常有想象力的潜在作用：它能通过抑制HBV脱壳作用影响cccDNA的循环补充路径，从源头上遏制病毒池储量，使其逐渐耗竭。

       这独特的机制无疑触动了乙肝病毒的根本——细胞中cccDNA的数量，它才是病毒能够不断复制的罪魁祸首。

       而GST-HG131同样是全球范围内的潜在First in class，其主要的机制是抑制病毒表面抗原的合成和分泌。换句话说，它主要的作用是抑制病毒自身的装配过程，使其没有蛋白质外壳的包裹，无法合成一个完整的病毒结构。从临床前试验来看，该药具有特异性强的优势：测试的结果中，没有其他测试的DNA和正/负链RNA病毒受到抑制，这表明GST-HG131对抑制乙肝病毒复制是特异性的。

       将GST-HG141和GST-HG131结合起来看，一条管线不仅能够干扰HBV核衣壳的装配过程，还能触及到根本的cccDNA数量的遏制，另一条管线则能触及到该病毒外壳的组装，这无疑使得DNA病毒药物治疗的想象力被大大拓宽，通路中可以“下手”的阶段大大增加，使得对DNA病毒的抑制变得多元化。

       两条潜在First in class的管线联合打击，让投资者看到了功能性治愈乙肝的曙光。

       03 临床数据的支撑指向成药曙光

       机制再优秀，也需要良好的临床数据去相互印证。GST-HG141和GST-HG131的临床II期和IIa试验结果都已经在上月发布了公告，GST-HG141有着较为详细的数据可以解读，GST-HG131的IIa期数据也反映了初步的结果。

       GST-HG141的临床数据方面：患者分为三组，分别为GST-HG141的50mg组，100mg组和核苷类药物对照组。不同组之间基线指标无明显差距。最后的主要临床终点，则主要看HBV DNA最终检测是否能低于检测下限——即无法检测到乙肝病毒。而试验组的终点无疑可以让投资者将该药的预期调高：GST-HG141的50mg剂量组、100mg剂量组HBV DNA低于检测下限的比例达到 84.0%和 81.5%，而对照组该数据仅为32.1%。

       而起效的时间上，则更是降维打击。治疗两周后，试验组的HBV DNA数量就下降到了原来的十分之一，而根据公开资料，核苷类药物需要服药一年，才能使得HBV DNA转阴，而干扰素如果单独使用的话，只有不到1/3的患者HBV DNA转阴。

       此外，GST-HG141还对cccDNA直接的转录产物pgRNA有显著疗效，这是核苷类药物的机制所不可能有的。根据试验组的数据，pgRNA载量下降最高达到原来的约1/32，这个指标的目的是为了观测cccDNA在转录中的耗竭过程。

       此外，安全性上，本次试验未发生任何严重的不良反应事件。

       GST-HG131的IIa临床数据方面：在第一组的10名受试者中，8名患者是试验组，2名患者是对照组。结果显示，8名受试者中，有7名受试者HBsAg抗原下降程度超过了50%，且治疗时间仅为4周。

       从目前初步单药的临床数据来看，两种药物均在自身的机制上起到了极其明显的治疗效应。而广生堂的野望也不止于此，其未来要推出的是“GST-HG131＋GST-HG141＋核苷类药物”的三联疗法。三种药物作用的病毒增殖过程各不相同，联用能够打出怎样的组合拳，非常值得期待。

       结语：乙肝在亚洲乃至中国有庞大的患者群，据估计2021年中国仍有4330万人感染HBV。传统药物起效慢，针对性弱，患者急需更有效的药物。在这个方向如果国内能做出一个可以降维打击前代药物的重磅炸 弹，那么它的市场空间和临床意义，绝 对不弱于一款肿瘤大单品。